Ribósido de nicotinamida para la neuropatía diabética (NiRiD)

En la actualidad no existe una terapia modificadora de la enfermedad eficaz para la neuropatía diabética (DN). Los ensayos previos fallidos de la terapia a menudo se han dirigido a personas con neuropatía avanzada y grave. Hay un incentivo particularmente fuerte para tratar la neuropatía en las primeras etapas de su curso, mientras que la gravedad aún es leve, y dirigirse a los participantes que tienen intolerancia a la glucosa (IGT) o que tienen diabetes mellitus tipo 2 bien controlada (T2DM). El diseño de estudio propuesto emplea una medida temprana cuantificable de DN, densidad de fibra nerviosa intraepidérmica (IENFD) del muslo, lo que permite una evaluación precisa de la densidad real de fibra nerviosa a lo largo del tiempo, al tiempo que incorpora medidas de dolor y calidad de vida. Los datos preclínicos respaldan el uso de NR como una terapia potencial para la neuropatía diabética. Los datos de la Fase I indican seguridad en humanos.

Se proyecta que la forma más común de diabetes mellitus, T2DM, afectará a aproximadamente 366 millones de personas en todo el mundo para 2030. La incidencia de polineuropatía a lo largo de la vida es de aproximadamente el 45 % y la neuropatía de cualquier tipo de aproximadamente el 59 % en pacientes con DM2. Los estudios de pruebas de conducción nerviosa realizadas en el momento del diagnóstico de diabetes mellitus demuestran que la neuropatía ya está presente en pacientes cuando la neuropatía aún es subclínica. Además, la ND conduce a morbilidad grave, alta mortalidad, discapacidad física importante, mala calidad de vida y alto costo con un costo anual total estimado de $22 mil millones (www.diabetes.org). Debido a la compleja estructura y anatomía del sistema nervioso periférico, la ND se presenta con un espectro muy amplio de síntomas y deficiencias clínicas, que incluyen dolor intenso, deficiencias sensoriales, úlceras en los pies y amputaciones. A pesar de la alta morbilidad asociada con la ND, la mayoría de los ensayos clínicos aleatorizados que evalúan terapias para la ND establecida han sido decepcionantes. Hasta la fecha no existe un tratamiento patogénico para esta condición. Actualmente, el control estricto de la glucemia es la única estrategia convincente para prevenir o retrasar el desarrollo de ND en pacientes con diabetes mellitus tipo 1. Hay pruebas menos convincentes de que el control estricto de la glucemia mejora la neuropatía con DM2.

La DN es una lesión difusa y simétrica de todo el sistema nervioso periférico. Las fibras Aδ finamente mielinizadas más pequeñas y las fibras C amielínicas son probablemente las más tempranas en sufrir daño en la historia natural de la ND. Estas fibras median el dolor, la discriminación de la temperatura, la percepción del tacto y las respuestas autonómicas, y constituyen más del 80% de las fibras nerviosas periféricas. Al determinar el efecto de una intervención terapéutica en la ND, es importante utilizar medidas de resultado que identifiquen mejor el cambio en la enfermedad. Aunque la neuropatía de fibras grandes y pequeñas ocurre en T2DM, una neuropatía de fibras pequeñas es más común. Es importante destacar que el desarrollo de puntos finales apropiados ha sido un problema en la ND porque muchos de los puntos finales han demostrado ser demasiado insensibles en los ensayos clínicos. Por ejemplo, existe la necesidad de establecer la validez de contenido en las escalas clínicas. IENFD es una medida sensible y confiable para determinar el cambio en la ND temprana. Además, IENFD se correlaciona directamente con el aumento de la gravedad de la ND, y es tan seguro como fácil de realizar. Actualmente, IENFD representa un estándar de oro en la medición del cambio en la neuropatía de fibras pequeñas. Por lo tanto, se seleccionó IENFD como la medida final más apropiada en este ensayo clínico. La cuantificación morfométrica de IENFD se mide fácilmente a partir de una biopsia de piel y se utiliza como parte de la práctica clínica habitual. La biopsia de piel es un procedimiento mínimamente invasivo y menos del 1 % de los participantes tienen eventos adversos leves, como sangrado, infección o retraso en la cicatrización. La variabilidad entre observadores para la evaluación de IENFD demuestra una buena concordancia, especialmente con la evaluación en el muslo. La tasa de rechazo de los pacientes a este procedimiento es mínima (menos del 1 %).

Este es un ensayo clínico de fase II, de un solo centro, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo para evaluar el efecto de NR en comparación con el placebo en las medidas de neuropatía de fibras pequeñas en participantes con IGT o T2DM y DN leve. Los participantes serán asignados aleatoriamente a 0,5 gramos de NR dos veces al día (un total de 1 gramo/día) o al placebo emparejado en una proporción de 1:1. Los participantes en el grupo activo comenzarán con una dosis de 1 gramo/día debido al muy bajo riesgo de eventos adversos con NR. La dosis de 1 gramo/día se tomará de forma continua durante 6 meses. Además (si aún no han recibido esta información), todos los participantes recibirán consejos nutricionales generales para diabéticos y consejos generales para hacer ejercicio durante aproximadamente 150 minutos por semana. Esto representa la información estándar de atención actual proporcionada a todos los pacientes con alteración de la regulación de la glucosa y DN.

Medida primaria de eficacia: cambio en el IENFD del muslo a los 6 meses en comparación con el valor inicial. Medida de eficacia secundaria: cambio en el IENFD de la pierna distal a los 6 meses en comparación con el valor inicial.