Nikotinamid ribosid til diabetisk neuropati (NiRiD)

På nuværende tidspunkt er der ingen effektiv sygdomsmodificerende behandling for diabetisk neuropati (DN). Tidligere mislykkede behandlingsforsøg har ofte været rettet mod personer med fremskreden, svær neuropati. Der er et særligt stærkt incitament til at behandle neuropati tidligt i forløbet, mens sværhedsgraden stadig er mild, og at målrette mod deltagere, som har nedsat glukosetolerance (IGT) eller som har velkontrolleret type 2-diabetes mellitus (T2DM). Det foreslåede studiedesign anvender et kvantificerbart tidligt mål for DN, intraepidermal nervefibertæthed (IENFD) af låret, hvilket giver mulighed for nøjagtig vurdering af den faktiske nervefibertæthed over tid, samtidig med at den inkorporerer mål for smerte og livskvalitet. Prækliniske data understøtter brugen af ​​NR som en potentiel terapi for diabetisk neuropati. Fase I-data indikerer sikkerhed hos mennesker.

Den mest almindelige form for diabetes mellitus, T2DM, forventes at påvirke anslået 366 millioner mennesker på verdensplan i 2030. Livstidshyppigheden af ​​polyneuropati er cirka 45 % og neuropati af enhver type cirka 59 % af patienter med T2DM. Undersøgelser af nerveledningstest udført på tidspunktet for diagnosen diabetes mellitus viser, at neuropati allerede er til stede hos patienter, når neuropatien stadig er subklinisk. Ydermere fører DN til alvorlig sygelighed, høj dødelighed, store fysiske handicap, dårlig livskvalitet og høje omkostninger med anslåede samlede årlige omkostninger på $22 milliarder (www.diabetes.org). På grund af det perifere nervesystems komplekse struktur og anatomi præsenterer DN et meget bredt spektrum af kliniske symptomer og mangler, herunder stærke smerter, sensoriske underskud, fodsår og amputationer. På trods af den høje morbiditet forbundet med DN, har de fleste randomiserede kliniske forsøg, der evaluerer terapier for etableret DN, været skuffende. Til dato er der ingen patogenetisk behandling for denne tilstand. I øjeblikket er stram glykæmisk kontrol den eneste overbevisende strategi til at forhindre eller forsinke udviklingen af ​​DN hos patienter med type 1-diabetes mellitus. Der er mindre overbevisende beviser for, at stram glykæmisk kontrol forbedrer neuropati med T2DM.

DN er en diffus, symmetrisk skade på hele det perifere nervesystem. De mindste Aδ tyndt-myelinerede fibre og de umyelinerede C-fibre er sandsynligvis de tidligste til at undergå skade i DN's naturhistorie. Disse fibre medierer smerte, temperaturdiskrimination, berøringsopfattelse og autonome reaktioner og udgør over 80 % af de perifere nervefibre. Ved bestemmelse af effekten af ​​en terapeutisk intervention i DN er det vigtigt at anvende resultatmål, der bedst identificerer ændring i sygdom. Selvom både stor- og lillefiberneuropati forekommer i T2DM, er en lillefiberneuropati mere almindelig. Det er vigtigt, at udvikling af passende endepunkter har været et problem i DN, fordi mange af endepunkterne har vist sig for ufølsomme i kliniske forsøg. For eksempel er der behov for at etablere indholdsvaliditet i kliniske skalaer. IENFD er et følsomt og pålideligt mål til at bestemme ændring i tidlig DN. Ydermere korrelerer IENFD direkte med stigende DN-sværhedsgrad og er sikker som nem at udføre, og IENFD repræsenterer i øjeblikket en guldstandard i måling af ændringer i småfiberneuropati. Derfor blev IENFD valgt som det mest passende effektmål i dette kliniske forsøg. Den morfometriske kvantificering af IENFD måles let fra en hudbiopsi, og denne bruges som en del af rutinemæssig klinisk praksis. Hudbiopsien er en minimalt invasiv procedure, og mindre end 1 % af deltagerne har milde bivirkninger såsom blødning, infektion eller forsinket heling. Inter-observatørvariabilitet til vurdering af IENFD viser god overensstemmelse, især med vurdering ved låret. Patientafslagsraten for denne procedure er minimal (mindre end 1 %).

Dette er et fase II, enkeltcenter, randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret klinisk forsøg til at evaluere effekten af ​​NR sammenlignet med placebo på mål for småfiberneuropati hos deltagere med IGT eller T2DM og mild DN. Deltagerne tildeles tilfældigt til enten NR 0,5 gram to gange om dagen (i alt 1 gram/dag) eller matchet placebo i forholdet 1:1. Deltagerne i den aktive gruppe vil starte med en dosis på 1 gram/dag på grund af den meget lave risiko for bivirkninger med NR. Dosis på 1 gram/dag vil blive taget kontinuerligt i 6 måneder. Derudover (hvis de ikke allerede har modtaget denne information) vil alle deltagere få generelle diabetiske ernæringsråd og generelle råd om at træne i cirka 150 minutter om ugen. Dette repræsenterer den aktuelle standard for plejeinformation, der gives til alle patienter med nedsat glukoseregulering og DN.

Primært effektmål: ændring i lårets IENFD efter 6 måneder sammenlignet med baseline. Sekundært effektmål: ændring i det distale ben IENFD efter 6 måneder sammenlignet med baseline.