糖尿病性神経障害に対するニコチンアミドリボシド (NiRiD)

現時点では、糖尿病性神経障害 (DN) に対する有効な疾患修飾療法はありません。 以前に失敗した治療の試験は、進行した重度の神経障害を持つ個人を対象とすることがよくありました。 重症度がまだ軽度である間に神経障害を治療し、耐糖能障害（IGT）または2型糖尿病（T2DM）を適切に制御している参加者を対象とすることには、特に強いインセンティブがあります。 提案された研究デザインは、痛みと生活の質の測定を取り入れながら、DN、太ももの表皮内神経線維密度 (IENFD) の定量化可能な早期測定を採用し、経時的な実際の神経線維密度の正確な評価を可能にします。 前臨床データは、NR を糖尿病性神経障害の潜在的な治療法として使用することを支持しています。 フェーズ I のデータは、ヒトにおける安全性を示しています。

最も一般的な糖尿病である T2DM は、2030 年までに世界中で推定 3 億 6,600 万人が罹患すると予測されています。 多発性神経障害の生涯発生率は、T2DM 患者の約 45% であり、あらゆるタイプの神経障害は約 59% です。 真性糖尿病の診断時に行われる神経伝導検査の研究は、神経障害がまだ無症候性である場合に、神経障害が患者にすでに存在することを示しています。 さらに、DN は、重度の罹患率、高い死亡率、重大な身体障害、生活の質の低下、および推定年間総費用が 220 億ドルに上る高コストにつながります (www.diabetes.org)。 末梢神経系の複雑な構造と解剖学的構造により、DN は、重度の痛み、感覚障害、足の潰瘍、切断など、非常に幅広い臨床症状と障害を示します。 DN に関連する高い罹患率にもかかわらず、確立された DN の治療法を評価するほとんどのランダム化臨床試験は期待外れでした。 今日まで、この状態に対する病原性治療法はありません。 現在、厳格な血糖コントロールは、1 型糖尿病患者の DN の発症を予防または遅らせるための唯一の説得力のある戦略です。 厳密な血糖コントロールが 2 型糖尿病の神経障害を改善するという説得力のある証拠はあまりありません。

DN は、末梢神経系全体に対するびまん性で対称的な損傷です。 最小の Aδ 薄有髄線維と無髄 C 線維は、DN の自然史の中で最も早く損傷を受ける可能性があります。 これらの繊維は、痛み、温度識別、触覚、自律神経反応を仲介し、末梢神経繊維の 80% 以上を構成しています。 DN の治療的介入の効果を判断するときは、疾患の変化を最もよく特定するアウトカム指標を利用することが重要です。 2 型糖尿病では大小両方の線維性ニューロパシーが発生しますが、小線維性ニューロパシーの方が一般的です。 重要なのは、エンドポイントの多くが臨床試験であまりにも鈍感であることが証明されているため、DN では適切なエンドポイントを開発することが問題でした。 たとえば、臨床スケールでコンテンツの有効性を確立する必要があります。 IENFD は、早期 DN の変化を判断する上で、感度が高く信頼できる尺度です。 さらに、IENFD は DN の重症度の増加と直接相関し、簡単に実行できるほど安全であり、IENFD は現在、小繊維神経障害の変化を測定する際のゴールド スタンダードとなっています。 したがって、IENFD は、この臨床試験で最も適切なエンドポイント測定として選択されました。 IENFD の形態計測学的定量化は皮膚生検から容易に測定され、これは日常的な臨床診療の一部として使用されます。 皮膚生検は低侵襲の処置であり、参加者の 1% 未満が出血、感染、または治癒の遅延などの軽度の有害事象を経験しています。 IENFD の評価における観察者間の変動性は、特に大腿部での評価とよく一致していることを示しています。 この手順に対する患者の拒否率は最小限です (1% 未満)。

これは、第II相、単一施設、無作為化、二重盲検、プラセボ対照臨床試験であり、IGTまたはT2DMおよび軽度のDNを持つ参加者の小繊維神経障害の測定値に対するNRの効果をプラセボと比較して評価します。 参加者は、NR 0.5 グラムを 1 日 2 回 (合計 1 グラム/日) または一致するプラセボに 1:1 の比率でランダムに割り当てられます。 アクティブなグループの参加者は、NR の有害事象のリスクが非常に低いため、1 グラム/日の用量から開始します。 1g/日を6ヶ月間継続して服用します。 さらに、（まだこの情報を受け取っていない場合）すべての参加者には、一般的な糖尿病の栄養に関するアドバイスと、週に約 150 分間運動するための一般的なアドバイスが与えられます。 これは、グルコース調節障害および DN を有するすべての患者に提供される現在の標準治療情報を表しています。

主要な有効性測定: ベースラインと比較した 6 か月時の大腿 IENFD の変化。 二次有効性測定：ベースラインと比較した6か月での遠位脚IENFDの変化。