Nicotinamide Riboside pour la neuropathie diabétique (NiRiD)

À l'heure actuelle, il n'existe aucun traitement modificateur de la maladie efficace pour la neuropathie diabétique (DN). Les précédents essais thérapeutiques ayant échoué ont souvent ciblé des personnes atteintes de neuropathie avancée et sévère. Il existe une incitation particulièrement forte à traiter la neuropathie au début de son évolution alors que la gravité est encore légère et à cibler les participants qui ont une intolérance au glucose (IGT) ou qui ont un diabète de type 2 bien contrôlé (T2DM). La conception de l'étude proposée utilise une mesure précoce quantifiable du DN, la densité des fibres nerveuses intraépidermiques (IENFD) de la cuisse, permettant une évaluation précise de la densité réelle des fibres nerveuses au fil du temps, tout en incorporant des mesures de la douleur et de la qualité de vie. Les données précliniques appuient l'utilisation de la NR comme traitement potentiel de la neuropathie diabétique. Les données de phase I indiquent l'innocuité chez l'homme.

La forme la plus courante de diabète sucré, le DT2, devrait toucher environ 366 millions de personnes dans le monde d'ici 2030. L'incidence à vie de la polyneuropathie est d'environ 45 % et la neuropathie de tout type d'environ 59 % chez les patients atteints de DT2. Des études de tests de conduction nerveuse effectués au moment du diagnostic de diabète sucré démontrent que la neuropathie est déjà présente chez les patients lorsque la neuropathie est encore subclinique. De plus, la DN entraîne une morbidité sévère, une mortalité élevée, une incapacité physique majeure, une mauvaise qualité de vie et un coût élevé avec des coûts annuels totaux estimés à 22 milliards de dollars (www.diabetes.org). En raison de la structure et de l'anatomie complexes du système nerveux périphérique, la DN présente un très large éventail de symptômes et de déficits cliniques, notamment des douleurs intenses, des déficits sensoriels, des ulcères du pied et des amputations. Malgré la morbidité élevée associée à la DN, la plupart des essais cliniques randomisés évaluant les thérapies pour la DN établie ont été décevants. Il n'existe à ce jour aucun traitement pathogénique pour cette affection. Actuellement, un contrôle strict de la glycémie est la seule stratégie convaincante pour prévenir ou retarder le développement de la DN chez les patients atteints de diabète sucré de type 1. Il existe des preuves moins convaincantes qu'un contrôle strict de la glycémie améliore la neuropathie avec le DT2.

La DN est une lésion diffuse et symétrique de l'ensemble du système nerveux périphérique. Les plus petites fibres finement myélinisées Aδ et les fibres C non myélinisées sont probablement les premières à subir des dommages dans l'histoire naturelle de la DN. Ces fibres assurent la médiation de la douleur, de la discrimination thermique, de la perception tactile et des réponses autonomes, et constituent plus de 80 % des fibres nerveuses périphériques. Lors de la détermination de l'effet d'une intervention thérapeutique dans la DN, il est important d'utiliser des mesures de résultats qui identifient le mieux les changements dans la maladie. Bien que la neuropathie des grandes et petites fibres se produise dans le DT2, une neuropathie des petites fibres est plus fréquente. Il est important de noter que le développement de critères d'évaluation appropriés a été un problème dans DN parce que de nombreux critères d'évaluation se sont révélés trop insensibles dans les essais cliniques. Par exemple, il est nécessaire d'établir la validité du contenu dans les échelles cliniques. IENFD est une mesure sensible et fiable pour déterminer le changement de DN précoce. De plus, l'IENFD est directement corrélé à l'augmentation de la sévérité de la DN, et est sûr et facile à réaliser et l'IENFD représente actuellement un étalon-or dans la mesure des changements dans la neuropathie des petites fibres. Ainsi, l'IENFD a été sélectionné comme la mesure de critère d'évaluation la plus appropriée dans cet essai clinique. La quantification morphométrique de l'IENFD est facilement mesurée à partir d'une biopsie cutanée et est utilisée dans le cadre de la pratique clinique de routine. La biopsie cutanée est une procédure peu invasive et moins de 1 % des participants présentent des événements indésirables bénins tels que des saignements, des infections ou un retard de cicatrisation. La variabilité inter-observateur pour l'évaluation de l'IENFD montre une bonne concordance, en particulier avec l'évaluation à la cuisse. Le taux de refus des patients pour cette procédure est minime (moins de 1 %).

Il s'agit d'un essai clinique de phase II, monocentrique, randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo pour évaluer l'effet de la NR par rapport au placebo sur les mesures de la neuropathie des petites fibres chez les participants atteints d'IGT ou de DT2 et de DN léger. Les participants seront assignés au hasard à NR 0,5 gramme deux fois par jour (total 1 gramme/jour) ou à un placebo apparié dans un rapport de 1:1. Les participants du groupe actif commenceront avec une dose de 1 gramme/jour en raison du très faible risque d'effets indésirables avec NR. La dose de 1 gramme/jour sera prise en continu pendant 6 mois. De plus (s'ils n'ont pas déjà reçu ces informations), tous les participants recevront des conseils nutritionnels généraux pour les diabétiques et des conseils généraux pour faire de l'exercice pendant environ 150 minutes par semaine. Cela représente les informations sur les normes de soins actuelles fournies à tous les patients dont la régulation du glucose et la DN sont altérées.

Mesure principale d'efficacité : évolution de l'IENFD de la cuisse à 6 mois par rapport à l'inclusion. Mesure d'efficacité secondaire : modification de l'IENFD distal de la jambe à 6 mois par rapport à l'inclusion.