烟酰胺核苷治疗糖尿病性神经病变 (NiRiD)

目前还没有针对糖尿病性神经病变 (DN) 的有效疾病改善疗法。 以前失败的治疗试验通常针对患有晚期、严重神经病的个体。 特别强烈的动机是在其严重程度仍较轻时及早治疗神经病变，并针对糖耐量减低 (IGT) 或 2 型糖尿病 (T2DM) 控制良好的参与者。 拟议的研究设计采用可量化的 DN、大腿表皮内神经纤维密度 (IENFD) 的早期测量，允许准确评估随时间推移的实际神经纤维密度，同时还结合疼痛和生活质量的测量。 临床前数据支持使用 NR 作为糖尿病神经病变的潜在疗法。 I 期数据表明对人体安全。

最常见的糖尿病形式 T2DM 预计到 2030 年将影响全球约 3.66 亿人。 在 T2DM 患者中，多发性神经病的终生发病率约为 45%，任何类型的神经病发病率约为 59%。 对糖尿病诊断时进行的神经传导测试的研究表明，当神经病变仍处于亚临床状态时，神经病变已经存在于患者体内。 此外，DN 导致严重的发病率、高死亡率、严重的身体残疾、生活质量差和高成本，估计每年的总成本为 220 亿美元 (www.diabetes.org)。 由于周围神经系统的结构和解剖结构复杂，DN 表现出非常广泛的临床症状和缺陷，包括剧烈疼痛、感觉缺陷、足部溃疡和截肢。 尽管与 DN 相关的发病率很高，但大多数评估已确诊 DN 治疗的随机临床试验都令人失望。 迄今为止，还没有针对这种病症的致病治疗。 目前，严格的血糖控制是预防或延缓 1 型糖尿病患者 DN 发展的唯一令人信服的策略。 没有那么令人信服的证据表明严格的血糖控制可以改善 T2DM 的神经病变。

DN 是对整个周围神经系统的弥漫性、对称性损伤。 最小的 Aδ 薄髓鞘纤维和无髓鞘 C 纤维可能在 DN 的自然史中最早受到损伤。 这些纤维介导疼痛、温度辨别、触觉感知和自主神经反应，并构成超过 80% 的周围神经纤维。 在确定 DN 治疗干预的效果时，重要的是利用最能识别疾病变化的结果测量。 尽管大纤维神经病变和小纤维神经病变均发生在 T2DM 中，但小纤维神经病变更为常见。 重要的是，开发合适的终点一直是 DN 中的一个问题，因为许多终点在临床试验中被证明过于不敏感。 例如，需要在临床量表中建立内容效度。 IENFD 是确定早期 DN 变化的灵敏可靠的测量方法。 此外，IENFD 与 DN 严重程度的增加直接相关，并且安全且易于执行，IENFD 目前代表了测量小纤维神经病变变化的黄金标准。 因此，IENFD 被选为该临床试验中最合适的终点指标。 IENFD 的形态量化很容易从皮肤活检中测量出来，这被用作常规临床实践的一部分。 皮肤活检是一种微创手术，不到 1% 的参与者会出现轻微的不良事件，例如出血、感染或延迟愈合。 IENFD 评估的观察者间变异性表现出良好的一致性，尤其是在大腿处进行评估。 患者对此程序的拒绝率极低（低于 1%）。

这是一项 II 期、单中心、随机、双盲、安慰剂对照临床试验，旨在评估 NR 与安慰剂相比对 IGT 或 T2DM 和轻度 DN 参与者小纤维神经病变测量的影响。 参与者被随机分配到每天两次 0.5 克 NR（总共 1 克/天）或以 1:1 的比例匹配的安慰剂组。 由于 NR 的不良事件风险非常低，因此活性组的参与者将从 1 克/天的剂量开始。 1 克/天的剂量将连续服用 6 个月。 此外（如果他们尚未收到此信息）将向所有参与者提供一般糖尿病营养建议和每周锻炼约 150 分钟的一般建议。 这代表了向所有葡萄糖调节受损和 DN 患者提供的当前护理信息标准。

主要疗效指标：与基线相比，6 个月时大腿 IENFD 的变化。 次要疗效指标：与基线相比，6 个月时腿远端 IENFD 的变化。