Nicotinamide Riboside voor diabetische neuropathie (NiRiD)

Op dit moment is er geen effectieve ziektemodificerende therapie voor diabetische neuropathie (DN). Eerdere mislukte therapieproeven waren vaak gericht op personen met gevorderde, ernstige neuropathie. Er is een bijzonder sterke stimulans om neuropathie vroeg in het beloop te behandelen terwijl de ernst nog mild is en om deelnemers te targeten die een verminderde glucosetolerantie (IGT) hebben of die goed gecontroleerde type 2 diabetes mellitus (T2DM) hebben. Het voorgestelde onderzoeksontwerp maakt gebruik van een kwantificeerbare vroege meting van DN, intra-epidermale zenuwvezeldichtheid (IENFD) van de dij, waardoor een nauwkeurige beoordeling van de werkelijke zenuwvezeldichtheid in de loop van de tijd mogelijk is, terwijl ook metingen van pijn en kwaliteit van leven worden opgenomen. Preklinische gegevens ondersteunen het gebruik van NR als een potentiële therapie voor diabetische neuropathie. Fase I-gegevens duiden op veiligheid bij mensen.

De meest voorkomende vorm van diabetes mellitus, T2DM, zal naar verwachting in 2030 wereldwijd naar schatting 366 miljoen mensen treffen. De levenslange incidentie van polyneuropathie is ongeveer 45% en neuropathie van elk type ongeveer 59% van de patiënten met T2DM. Studies van zenuwgeleidingstesten die zijn uitgevoerd ten tijde van de diagnose van diabetes mellitus tonen aan dat neuropathie al aanwezig is bij patiënten wanneer de neuropathie nog subklinisch is. Bovendien leidt DN tot ernstige morbiditeit, hoge mortaliteit, ernstige lichamelijke handicaps, slechte kwaliteit van leven en hoge kosten met geschatte totale jaarlijkse kosten van $ 22 miljard (www.diabetes.org). Vanwege de complexe structuur en anatomie van het perifere zenuwstelsel vertoont DN een zeer breed spectrum van klinische symptomen en tekorten, waaronder ernstige pijn, sensorische tekorten, voetulcera en amputaties. Ondanks de hoge morbiditeit geassocieerd met DN, waren de meeste gerandomiseerde klinische onderzoeken die therapieën voor gevestigde DN evalueerden teleurstellend. Tot op heden is er geen pathogenetische behandeling voor deze aandoening. Momenteel is strakke glykemische controle de enige overtuigende strategie om de ontwikkeling van DN bij patiënten met diabetes mellitus type 1 te voorkomen of te vertragen. Er is minder overtuigend bewijs dat strakke glykemische controle neuropathie met T2DM verbetert.

DN is een diffuse, symmetrische verwonding van het gehele perifere zenuwstelsel. De kleinste Aδ dun gemyeliniseerde vezels en de niet-gemyeliniseerde C-vezels zijn waarschijnlijk de eersten die schade oplopen in de natuurlijke geschiedenis van DN. Deze vezels bemiddelen pijn, temperatuurdiscriminatie, aanrakingsperceptie en autonome reacties, en vormen meer dan 80% van de perifere zenuwvezels. Bij het bepalen van het effect van een therapeutische interventie bij DN is het belangrijk om uitkomstmaten te gebruiken die verandering in ziekte het best identificeren. Hoewel zowel dikke- als dunnevezelneuropathie voorkomen bij T2DM, komt een dunnevezelneuropathie vaker voor. Belangrijk is dat het ontwikkelen van geschikte eindpunten een probleem is geweest in DN, omdat veel van de eindpunten in klinische onderzoeken te ongevoelig zijn gebleken. Er is bijvoorbeeld behoefte aan het vaststellen van inhoudsvaliditeit op klinische schalen. IENFD is een gevoelige en betrouwbare maatstaf voor het bepalen van verandering in vroege DN. Bovendien correleert IENFD direct met toenemende DN-ernst, en is het veilig en gemakkelijk uit te voeren, en IENFD vertegenwoordigt momenteel een gouden standaard voor het meten van verandering in dunnevezelneuropathie. Daarom werd IENFD geselecteerd als de meest geschikte eindpuntmaat in deze klinische studie. De morfometrische kwantificering van IENFD kan eenvoudig worden gemeten aan de hand van een huidbiopsie en wordt gebruikt als onderdeel van de routinematige klinische praktijk. De huidbiopsie is een minimaal invasieve procedure en minder dan 1% van de deelnemers heeft milde bijwerkingen zoals bloeding, infectie of vertraagde genezing. Variabiliteit tussen waarnemers voor de beoordeling van IENFD toont goede overeenstemming, vooral met beoordeling aan de dij. Het weigeringspercentage van patiënten voor deze procedure is minimaal (minder dan 1%).

Dit is een fase II, single-center, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde klinische studie om het effect van NR te evalueren in vergelijking met placebo op metingen van dunnevezelneuropathie bij deelnemers met IGT of T2DM en milde DN. Deelnemers worden willekeurig toegewezen aan ofwel NR 0,5 gram tweemaal daags (totaal 1 gram/dag) of een placebo in een verhouding van 1:1. Deelnemers aan de actieve groep beginnen met een dosis van 1 gram/dag vanwege het zeer lage risico op bijwerkingen bij NR. De dosis van 1 gram/dag wordt continu gedurende 6 maanden ingenomen. Daarnaast krijgen alle deelnemers (als ze deze informatie nog niet hebben gekregen) algemeen diabetisch voedingsadvies en algemeen advies om ongeveer 150 minuten per week te bewegen. Dit vertegenwoordigt de huidige zorgstandaardinformatie die wordt verstrekt aan alle patiënten met een gestoorde glucoseregulatie en DN.

Primaire werkzaamheidsmaatstaf: verandering in de IENFD van de dij na 6 maanden vergeleken met de uitgangswaarde. Secundaire werkzaamheidsmaatstaf: verandering in de IENFD van het distale been na 6 maanden vergeleken met de uitgangswaarde.