Geenimodifioidut immuunisolut (FH-MCVA2TCR) hoidettaessa potilaita, joilla on etäpesäkkeinen tai ei-leikkauksellinen Merkel-solusyöpä

Sisällyttämiskriteerit:

• ARVIOINTI: Metastaattinen tai leikkaamaton Merkel-solupolyomavirukseen (MCPyV) liittyvä Merkel-solukarsinooma (VP-MCC), joka on edennyt aiemman PD-1-akselin immuunitarkastuspisteen estäjähoidon aikana tai sen jälkeen.
• ARVIOINTI: Henkilöillä, joille voidaan antaa suostumus arvioinnin suorittamiseen mahdollisen kelpoisuuden määrittämiseksi, on oltava metastaattinen tai ei-leikkattava Merkel-solusyöpä (MCC) (kuten on dokumentoitu sairauskertomuksessa).
• ARVIOINTI: Pyydä ymmärtämään ja antamaan tietoinen suostumus.
• Osallistujilla on oltava metastaattinen tai ei-leikkattava, histologisesti vahvistettu viruspositiivinen MCC. Diagnoosi on vahvistettava tai se on suoritettu alkuperäisen tai myöhemmän biopsian tai muun patologisen materiaalin sisäisellä patologian arvioinnilla Fred Hutch/Seattle Cancer Care Alliancessa (SCCA).
• Noin 80 % MCC:istä on Merkel-solupolyomaviruksen (MCPyV) T-antigeenien aiheuttamia, ja hoidon odotetaan olevan tehokas vain tässä populaatiossa. Merkel-solupolyoomaviruspositiivisuus voidaan todeta kahdella tavalla: positiivinen Merkel-solupolyoomaviruksen T-antigeeniserologia (edullinen) tai primaarisen tai metastaattisen MCC-kasvainleesion immunohistokemia (jos T-antigeeni seronegatiivista).
• MCPyV T -antigeeniserologia suoritetaan anti-Merkel cell panel (AMERK) -määrityksellä, joka suoritetaan Washingtonin yliopiston lääketieteellisen keskuksen laboratoriolääketieteen kliinisen immunologian laboratorion kautta. Positiivisuus määritellään Merkelin onkoproteiinivasta-ainetiitterinä (MSCTT), joka on >= 75 standarditiitteriyksikköä (STU) milloin tahansa alkuperäisestä diagnoosista eteenpäin. Potilaille, joilla on negatiivinen T-antigeeniserologia mutta MCPyV-positiivinen kasvain muilla menetelmillä, harkitaan MCPyV-lisätestausta kliinisesti tarkoituksenmukaisena, koska T-antigeeniserologiset määritykset ovat erittäin spesifisiä mutta epätäydellisesti herkkiä MCPyV-statukselle. Tässä tapauksessa minkä tahansa kasvainleesion immunohistokemia suoritetaan Merkel-solupolyoomaviruksen T-antigeenivasta-aineella CM2B4. MCPyV:n ilmentymistä vähintään 10 %:ssa kasvainsoluista pidetään positiivisena. CM2B4-värjäys, joka on suoritettu missä tahansa kliinisessä vaiheessa ja missä tahansa kliinisessä laboratoriossa, voidaan hyväksyä. Jos kliinisen patologian laboratorio ei kuitenkaan ole aiemmin tehnyt CM2B4-värjäystä osana MCC-diagnostista työtä, se suoritetaan Washingtonin yliopiston (UW) / Fred Hutchinson Cancer Research Centerin (FHCRC) / SCCA:n kliinisen diagnostisen patologian laboratoriossa. tavallisten värjäyskäytäntöjen mukaisesti. Henkilöiltä ei vaadita sekä CM2B4- että seropositiivisuutta; jompikumpi on hyväksyttävä virustilan vahvistus, ja jos toinen negatiivinen ja toinen positiivinen, potilas pysyy kelvollisena edellyttäen, että muut kriteerit täyttyvät.
• Potilaita on täytynyt aiemmin hoitaa vähintään yhdellä annoksella PD-1-akselin estäjää (esim. PD-1:tä tai PD-L1:tä estäviä monoklonaalisia vasta-aineita, kuten pembrolitsumabi, nivolumabi, avelumabi, atetsolitsumabi, durvalumabi), kehittyivät MCC-kasvaintaan hoidon aikana tai sen jälkeen, eikä niille kehittynyt asteen 3 tai korkeampaa toksisuutta. Ensimmäisen PD-1-akselin estäjän annoksen ja etenemisen määrittämisen välillä on oltava vähintään neljä viikkoa. Jos on olemassa merkittävää kliinistä huolta pseudoprogressiosta (esim. eteneminen kehittyi nopeasti tarkistuspisteen estäjähoidon jälkeen), on suoritettava biopsia todellisen etenemisen osoittamiseksi. Potilaat ovat saattaneet saada yhden tai useamman aikaisemman systeemisen hoito-ohjelman MCC:tä varten. Aikaisemmilla hoito-ohjelmilla ei ole ylärajaa. Potilaat ovat saattaneet aiemmin saada anti-PD-1/anti-PD-L1-hoitoa neoadjuvantti- tai adjuvanttihoitona.
• Osallistujien on oltava HLA-A*02:01, jotta infusoidut siirtogeeniset T-solut tunnistavat antigeeni-MHC-kompleksit. HLA-A2:n HLA-tyypitys tulee määrittää molekyylimenetelmillä kliinisessä laboratoriossa, jolla on lupa HLA-testaukseen.
• Odotettavissa olevan elinajan on odotettavissa olevan > 3 kuukautta kokeeseen tullessa.
• 18 vuotta täyttänyt tai vanhempi. Alle 0,5 % MCC:stä esiintyy 30-vuotiailla tai sitä nuoremmilla henkilöillä, joten protokolla sisältää vain aikuispotilaat.
• Pystyy ymmärtämään ja antamaan kirjallisen tietoisen suostumuksen.
• Jos se on hedelmällinen, halukkuus täyttää lisääntymisvaatimukset.
• Karnofskyn suorituskykytila ​​>= 60 %.
• Jos koepalaa varten ei ole saatavilla kasvainkudosta, potilaiden osallistumista harkitaan silti tutkijan harkinnan mukaan. Vastaavasti, jos tutkija päättää, että biopsiaa ei voida tehdä turvallisesti kliinisistä syistä, biopsiat voidaan peruuttaa tai siirtää uudelleen.
• Vähintään 3 viikkoa on kulunut kaikista: immunoterapiasta (esim. T-soluinfuusiot, immunomoduloivat aineet, interleukiinit, MCC-rokotteet, suonensisäinen immunoglobuliini, laajennettu polyklonaalinen kasvain infiltroiva lymfosyytti [TIL] tai lymfokiiniaktivoitu tappajasolu [LAK] hoito) , luonnollinen tappaja (NK) -hoito, pienimolekyylinen tai kemoterapiasyöpähoito, muut tutkittavat aineet tai muut systeemiset aineet, jotka kohdistuvat MCC:hen. Säteilylle ei ole huuhtoutumisaikaa.
• Seerumin kreatiniini < 2,5 tai arvioitu glomerulussuodatusnopeus (eGFR) > 30.
• Kokonaisbilirubiini (tBili) < 3,0. Potilaat, joilla epäillään Gilbertin oireyhtymää, voidaan ottaa mukaan, jos Tbili > 3, mutta ei muita todisteita maksan vajaatoiminnasta.
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) < 5 x normaalin yläraja (ULN).
• =< 1 asteen hengenahdistus.
• Happisaturaatio (SaO2) >= 92 % ympäröivästä ilmasta.
• Jos keuhkojen toimintakokeet (PFT) tehdään hoitavan lääkärin kliinisen arvion perusteella, potilaat, joiden uloshengitystilavuus on pakotettu sekunnissa (FEV1) >= 50 % keuhkojen ennustetusta ja diffuusiokapasiteetista hiilimonoksidin suhteen (DLCO) (korjattu) ) >= 40 % ennustetuista on kelvollisia.
• 60-vuotiaille tai sitä vanhemmille potilaille on tehtävä vasemman kammion ejektiofraktion (LVEF) arviointi vuoden sisällä ennen tutkimushoitoa. LVEF voidaan määrittää sydämen kaikukuvauksella tai moniportaisella hankinnalla (MUGA) ja sen on oltava >= 35 %. Muiden potilaiden sydämen arviointi on hoitavan lääkärin harkinnan mukaan.
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) > 1000 solua/mm^3.
• Absoluuttinen lymfosyyttien määrä (ALC) > 200 solua/mm^3.
• Hematokriitti (HCT) > 30 %.
• Verihiutaleiden määrä > 50K.

Poissulkemiskriteerit:

• Immunosuppressiivista hoitoa vaativa aktiivinen autoimmuunisairaus suljetaan pois, ellei asiasta ole keskusteltu päätutkijan (PI) kanssa.
• Munuaisensiirtoa harkitaan tapauskohtaisesti, mikä edellyttää keskustelua PI:n kanssa. Jos potilaalla on munuaisensiirto, hänellä on oltava mahdollisuus saada dialyysihoitoa, dialyysisuunnitelma, tukea antava nefrologi, olla valmis lopettamaan siirrännäisen immunosuppressio ja ilmaista ymmärrys siitä, että hyljintä on todennäköistä. Dialyysiä tai munuaisensiirtoon liittyviä kustannuksia ei tueta tutkimuksessa. Osallistujat, joille on tehty muita kiinteitä elinsiirtoja, suljetaan pois, samoin kuin ne, joilla on aiemmin ollut allogeeninen kantasolusiirto.
• Kortikosteroidihoito annoksilla, jotka vastaavat > 10 mg prednisonia vuorokaudessa.
• Muiden tutkimusaineiden tai MCC-ohjattujen hoitojen samanaikainen käyttö.
• Mikä tahansa muu lääketieteellinen tai psykologinen tila paitsi Merkel-solusyöpä, joka lisää merkittävästi koehenkilölle aiheutuvan haitan riskiä tai häiritsee tutkimuksen päätepisteiden tulkintaa.
• Aktiivinen hallitsematon infektio. Ihmisen immuunikatovirus (HIV) -positiiviset osallistujat, jotka saavat erittäin aktiivista antiretroviraalista hoitoa (HAART), joiden CD4-määrä > 500 solua/mm^3, katsotaan hallituiksi, samoin kuin henkilöt, joilla on ollut C-hepatiitti ja jotka ovat saaneet menestyksekkäästi päätökseen antiviraalisen hoidon havaitsemattomalla viruksella B-hepatiittia sairastavat, joiden hepatiitti on hyvin hallinnassa lääkityksen avulla.
• Hallitsematon samanaikainen sairaus. Osallistujilla ei saa olla hallitsematonta tai samanaikaista sairautta, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, oireinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö tai psykiatrinen sairaus/sosiaalinen tilanne, joka rajoittaisi tutkimusvaatimusten noudattamista.
• Hoitamattomat aivometastaasit. Osallistujat, joilla on pieniä oireettomia aivoetäpesäkkeitä (< 1 cm) tai aivoetäpesäkkeitä, joita on aiemmin hoidettu leikkauksella tai sädehoidolla, otetaan mukaan päätutkijan harkinnan mukaan, mikäli muut kelpoisuusehdot täyttyvät.
• Asteen 3 tai korkeampi immuunijärjestelmään liittyvä haittatapahtuma (iRAE) mille tahansa aikaisemmalle PD-1-akselin salpaajalle. iRAE:t ovat pysyviä T-soluvälitteisiä tulehdusoireyhtymiä, jotka aiheutuvat PD-1- tai PD-L1-estäjät, mukaan lukien paksusuolitulehdus, nefriitti, keuhkotulehdus, myosiitti, hepatiitti ja enkefaliitti.
• Osallistujat, jotka saavat hoitoa aikaisemmasta immuunijärjestelmään liittyvästä haittatapahtumasta (iRAE), suljetaan pois, lukuun ottamatta hormonilisää tai kortikosteroidihoitoa, joka vastaa enintään 10 mg:n prednisonia päivässä, ellei PI ole toisin hyväksynyt.
• Tutkimukseen osallistujilla ei saa olla merkittävää aktiivista neurologista taustasairautta, ellei PI ole hyväksynyt sitä. Lievä diabetekseen tai aikaisempaan kemoterapiaan liittyvä neuropatia on hyväksyttävä.
• Muu lääketieteellinen, sosiaalinen tai psykiatrinen tekijä, joka häiritsee lääketieteellistä asianmukaisuutta ja/tai kykyä noudattaa tutkimusta PI:n määrittämänä.