Zmodyfikowane genetycznie komórki odpornościowe (FH-MCVA2TCR) w leczeniu pacjentów z przerzutowym lub nieoperacyjnym rakiem z komórek Merkla

Kryteria przyjęcia:

• OCENA: Rak z komórek Merkla (VP-MCC) z przerzutami lub nieoperacyjny, związany z poliomawirusem komórek Merkla (MCPyV), który uległ progresji podczas lub po wcześniejszym leczeniu inhibitorem immunologicznego punktu kontrolnego osi PD-1.
• OCENA: Osoby, które mogą otrzymać zgodę na poddanie się ocenie w celu określenia potencjalnego kwalifikowalności, muszą mieć historię przerzutowego lub nieoperacyjnego raka z komórek Merkla (MCC) (co jest udokumentowane w dokumentacji medycznej).
• OCENA: Być w stanie zrozumieć i udzielić świadomej zgody.
• Uczestnicy muszą mieć przerzutowy lub nieoperacyjny, potwierdzony histologicznie MCC z wirusem. Potwierdzenie diagnozy musi być lub zostało przeprowadzone przez wewnętrzną ocenę patologiczną wstępnej lub późniejszej biopsji lub innego materiału patologicznego w Fred Hutch/Seattle Cancer Care Alliance (SCCA).
• Około 80% MCC jest spowodowanych antygenami T poliomawirusa komórek Merkla (MCPyV) i oczekuje się, że leczenie będzie skuteczne tylko w tej populacji. Pozytywny wynik poliomawirusa z komórek Merkla można ustalić na dwa sposoby: pozytywny wynik badania serologicznego antygenu T poliomawirusa z komórek Merkla (preferowane) lub immunohistochemii pierwotnej lub przerzutowej zmiany nowotworowej MCC (jeśli antygen T jest seronegatywny).
• Serologia antygenu T MCPyV zostanie przeprowadzona za pomocą testu anty-Merkel cell panel (AMERK) przeprowadzonego przez University of Washington Medical Center Laboratory Medicine Clinical Immunology Laboratory. Wynik dodatni zostanie zdefiniowany jako miano przeciwciał przeciw onkoproteinie Merkel (MSCTT) >= 75 standardowych jednostek miana (STU) w dowolnym punkcie czasowym od początkowej diagnozy. Pacjenci z ujemnym wynikiem serologicznym na obecność antygenu T, ale nowotworem dodatnim pod względem MCPyV według innych metod, będą brani pod uwagę w przypadku dodatkowych testów MCPyV, jeśli jest to klinicznie właściwe, ponieważ testy serologiczne z antygenem T są wysoce swoiste, ale niecałkowicie czułe na status MCPyV. W takim przypadku immunohistochemia każdej zmiany nowotworowej zostanie przeprowadzona z użyciem przeciwciała antygenu poliomawirusa T komórek Merkla CM2B4. Ekspresja MCPyV w co najmniej 10% komórek nowotworowych będzie uważana za dodatnią. Barwienie CM2B4 wykonane w dowolnym punkcie klinicznym iw dowolnym laboratorium klinicznym może zostać zaakceptowane. Jeśli jednak barwienie CM2B4 nie zostało wcześniej wykonane przez laboratorium patologii klinicznej w ramach diagnostyki MCC, zostanie wykonane w klinicznym laboratorium patologii diagnostycznej na Uniwersytecie Waszyngtońskim (UW)/Fred Hutchinson Cancer Research Center (FHCRC)/SCCA zgodnie ze standardowymi protokołami barwienia. Nie jest wymagane, aby osoby miały zarówno dodatni wynik CM2B4, jak i seropozytywność; albo będzie akceptowalnym potwierdzeniem statusu wirusowego, a jeśli jedno z nich będzie negatywne, a drugie pozytywne, pacjent nadal będzie się kwalifikował, pod warunkiem spełnienia innych kryteriów.
• Pacjenci muszą być wcześniej leczeni co najmniej jedną dawką inhibitora osi PD-1 (np. przeciwciała monoklonalne hamujące PD-1 lub PD-L1, takie jak pembrolizumab, niwolumab, awelumab, atezolizumab, durwalumab), rozwinęła się u nich progresja nowotworu MCC w trakcie leczenia lub po leczeniu i nie wystąpiła u nich toksyczność stopnia 3. lub wyższego. Od podania pierwszej dawki inhibitora osi PD-1 do stwierdzenia progresji muszą upłynąć co najmniej cztery tygodnie. Jeśli istnieją poważne obawy kliniczne dotyczące pseudoprogresji (tj. progresja nastąpiła szybko po leczeniu inhibitorami punktów kontrolnych), należy wykonać biopsję, aby wykazać rzeczywistą progresję. Pacjenci mogli otrzymać wcześniej 1 lub więcej schematów ogólnoustrojowych z powodu MCC. Nie ma górnej granicy wcześniejszych schematów. Pacjenci mogli otrzymać wcześniej anty-PD-1/anty-PD-L1 w ramach leczenia neoadiuwantowego lub adiuwantowego.
• Uczestnicy muszą być HLA-A*02:01, aby transgeniczne limfocyty T poddane infuzji rozpoznawały kompleksy antygen-MHC. Typowanie HLA dla HLA-A2 należy określić metodami molekularnymi w laboratorium klinicznym posiadającym licencję na badania HLA.
• Oczekiwana długość życia musi być przewidywana na > 3 miesiące w chwili rozpoczęcia badania.
• 18 lat lub więcej. Mniej niż 0,5% MCC występuje u osób w wieku 30 lat lub młodszych, dlatego protokół obejmuje tylko dorosłych pacjentów.
• Zdolny do zrozumienia i wyrażenia pisemnej świadomej zgody.
• Jeśli jest płodny, gotowość do spełnienia wymagań reprodukcyjnych.
• Stan wydajności Karnofsky'ego >= 60%.
• W przypadku braku tkanki guza dostępnej do biopsji, uczestnictwo pacjentów będzie nadal brane pod uwagę, według uznania badacza. Podobnie, jeśli badacz stwierdzi, że biopsji nie można bezpiecznie wykonać z powodów klinicznych, biopsje mogą zostać anulowane lub przełożone na inny termin.
• Muszą upłynąć co najmniej 3 tygodnie od jakiejkolwiek: immunoterapii (na przykład infuzji limfocytów T, środków immunomodulujących, interleukin, szczepionek MCC, immunoglobulin dożylnych, limfocytów ekspandowanych poliklonalnych naciekających guz [TIL] lub terapii komórkami zabójczymi aktywowanymi przez limfokinę [LAK]) , terapia naturalnymi zabójcami (NK), drobnocząsteczkowe leczenie raka lub chemioterapia, inne środki badawcze lub inne środki ogólnoustrojowe, które są ukierunkowane na MCC. Nie ma okresu wymywania promieniowania.
• Stężenie kreatyniny w surowicy < 2,5 lub szacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego (eGFR) > 30.
• Bilirubina całkowita (tBili) < 3,0. Pacjenci z podejrzeniem zespołu Gilberta mogą być włączeni, jeśli Tbili > 3, ale nie ma innych objawów dysfunkcji wątroby.
• Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) i aminotransferaza alaninowa (ALT) < 5 x górna granica normy (GGN).
• =< duszność stopnia 1.
• Nasycenie tlenem (SaO2) >= 92% w powietrzu otoczenia.
• Jeśli testy czynnościowe płuc (PFT) są wykonywane na podstawie oceny klinicznej lekarza prowadzącego, pacjenci z natężoną objętością wydechową w ciągu jednej sekundy (FEV1) >= 50% wartości należnej i zdolnością dyfuzyjną płuc dla tlenku węgla (DLCO) (skorygowaną ) >= 40% przewidywanych będzie kwalifikować się.
• U pacjentów w wieku 60 lat lub starszych wymagane jest wykonanie oceny frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) w ciągu 1 roku przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania. LVEF można ustalić za pomocą echokardiogramu lub skanu wielobramkowego (MUGA) i musi wynosić >= 35%. Ocena kardiologiczna innych pacjentów pozostaje w gestii lekarza prowadzącego.
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) > 1000 komórek/mm^3.
• Bezwzględna liczba limfocytów (ALC) > 200 komórek/mm^3.
• Hematokryt (HCT) > 30%.
• Liczba płytek krwi > 50 tys.

Kryteria wyłączenia:

• Aktywna choroba autoimmunologiczna wymagająca leczenia immunosupresyjnego jest wykluczona, o ile nie została omówiona z głównym badaczem (PI).
• Przeszczep nerki będzie rozpatrywany indywidualnie w każdym przypadku i wymaga omówienia z PI. W przypadku przeszczepu nerki pacjent musi mieć dostęp do dializy, plan dializy, pomoc nefrologa, gotowość do zaprzestania immunosupresji przeszczepu i wyrazić zrozumienie, że prawdopodobne jest odrzucenie przeszczepu. Badanie nie obejmuje dializ ani kosztów związanych z przeszczepem nerki. Uczestnicy, którzy przeszli jakiekolwiek inne przeszczepy narządów miąższowych, zostaną wykluczeni, podobnie jak osoby z historią allogenicznego przeszczepu komórek macierzystych.
• Terapia kortykosteroidami w dawce równoważnej > 10 mg prednizonu na dobę.
• Jednoczesne stosowanie innych środków eksperymentalnych lub terapii ukierunkowanych na MCC.
• Dowolny stan medyczny lub psychologiczny inny niż rak z komórek Merkla, który znacznie zwiększyłby ryzyko szkody dla uczestnika lub zakłócił interpretację punktów końcowych badania.
• Aktywna niekontrolowana infekcja. Uczestników zakażonych ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) poddawanych wysoce aktywnej terapii przeciwretrowirusowej (HAART) z liczbą CD4 > 500 komórek/mm^3 uważa się za grupę kontrolną, podobnie jak osoby z wirusowym zapaleniem wątroby typu C w wywiadzie, które pomyślnie ukończyły terapię przeciwwirusową niewykrywalnym wirusem obciążeniu oraz osoby z wirusowym zapaleniem wątroby typu B, u których zapalenie wątroby jest dobrze kontrolowane lekami.
• Niekontrolowana współistniejąca choroba. Uczestnicy nie mogą cierpieć na niekontrolowane lub współistniejące choroby, w tym między innymi objawową zastoinową niewydolność serca, niestabilną dusznicę bolesną, zaburzenia rytmu serca lub choroby psychiczne/sytuacje społeczne, które ograniczałyby zgodność z wymaganiami badania.
• Nieleczone przerzuty do mózgu. Uczestnicy z małymi bezobjawowymi przerzutami do mózgu (< 1 cm) lub z przerzutami do mózgu wcześniej leczonymi chirurgicznie lub radioterapią zostaną rozważeni do włączenia według uznania głównego badacza, o ile spełnione zostaną inne kryteria kwalifikacyjne.
• Zdarzenie niepożądane pochodzenia immunologicznego stopnia 3. lub wyższego (iRAE) związane z jakimkolwiek wcześniejszym lekiem blokującym oś PD-1. iRAE to przetrwałe zespoły zapalne, w których pośredniczą limfocyty T, wywołane przez inhibitory PD-1 lub PD-L1, w tym zapalenie okrężnicy, zapalenie nerek, zapalenie płuc, zapalenie mięśni, zapalenie wątroby, zapalenie mózgu.
• Uczestnicy otrzymujący leczenie z powodu wcześniejszego zdarzenia niepożądanego pochodzenia immunologicznego (iRAE) są wykluczeni, z wyjątkiem suplementacji hormonalnej lub leczenia kortykosteroidami w dawce równoważnej do 10 mg prednizonu na dobę, chyba że PI zatwierdzi inaczej.
• Uczestnicy badania nie mogą mieć istotnej, czynnej podstawowej choroby neurologicznej, chyba że zostanie to zatwierdzone przez PI. Dopuszczalna jest łagodna neuropatia związana z cukrzycą lub wcześniejszą chemioterapią.
• Inny czynnik medyczny, społeczny lub psychiatryczny, który koliduje z stosownością medyczną i/lub zdolnością do przestrzegania warunków badania, zgodnie z ustaleniami PI.