Gene-modifikované imunitní buňky (FH-MCVA2TCR) při léčbě pacientů s metastatickým nebo neresekovatelným karcinomem Merkelových buněk

Kritéria pro zařazení:

• HODNOCENÍ: Metastatický nebo neresekovatelný karcinom z Merkelových buněk (MCPyV) asociovaný s Merkelovým buněčným karcinomem (VP-MCC), který progredoval při nebo po předchozí léčbě inhibitorem kontrolního bodu imunitního osy PD-1.
• HODNOCENÍ: Jednotlivci, kteří mohou získat souhlas podstoupit hodnocení za účelem stanovení potenciální způsobilosti, musí mít v anamnéze metastatický nebo neresekovatelný karcinom z Merkelových buněk (MCC) (jak je zdokumentováno v lékařském záznamu).
• HODNOCENÍ: Být schopen porozumět a poskytnout informovaný souhlas.
• Účastníci musí mít metastatický nebo neresekovatelný, histologicky potvrzený virus pozitivní MCC. Potvrzení diagnózy musí být nebo bylo provedeno interním patologickým přezkumem úvodní nebo následné biopsie nebo jiného patologického materiálu ve Fred Hutch/Seattle Cancer Care Alliance (SCCA).
• Přibližně 80 % MCC je způsobeno T antigeny polyomaviru z Merkelových buněk (MCPyV) a očekává se, že léčba bude účinná pouze u této populace. Pozitivita polyomaviru z Merkelových buněk může být stanovena jedním ze dvou způsobů: pozitivní sérologií T antigenu polyomaviru z Merkelových buněk (preferováno) nebo imunohistochemií primární nebo metastatické nádorové léze MCC (pokud je T antigen séronegativní).
• Sérologie antigenu MCPyV T bude prováděna pomocí testu panelu anti-Merkelových buněk (AMERK) prováděného prostřednictvím Laboratoře klinické imunologie Lékařského centra University of Washington. Pozitivita bude definována jako titr protilátek proti onkoproteinu Merkel (MSCTT) >= 75 standardních titrových jednotek (STU) v jakémkoli časovém bodě od počáteční diagnózy dále. Pacienti s negativní sérologií T antigenu, ale MCPyV pozitivním nádorem podle jiných metodologií budou zvažováni pro další MCPyV testování, pokud je to klinicky vhodné, protože sérologické testy T antigenu jsou vysoce specifické, ale neúplně citlivé na stav MCPyV. V tomto případě bude imunohistochemie jakékoli nádorové léze provedena s protilátkou proti T antigenu polyomaviru z Merkelových buněk CM2B4. Exprese MCPyV v alespoň 10 % nádorových buněk bude považována za pozitivní. Může být akceptováno barvení CM2B4 prováděné v kterémkoli místě klinicky a v jakékoli klinické laboratoři. Pokud však barvení CM2B4 nebylo dříve provedeno klinickou patologickou laboratoří jako součást diagnostického zpracování MCC, bude provedeno v klinické diagnostické patologické laboratoři na University of Washington (UW)/Fred Hutchinson Cancer Research Center (FHCRC)/SCCA podle standardních protokolů barvení. Od osob se nevyžaduje, aby měli pozitivitu CM2B4 i séropozitivitu; buď bude přijatelným potvrzením virového stavu, a pokud jeden negativní a druhý pozitivní, pacient zůstane způsobilý za předpokladu, že budou splněna další kritéria.
• Pacienti museli být dříve léčeni alespoň jednou dávkou inhibitoru osy PD-1 (např. PD-1 nebo PD-L1 inhibující monoklonální protilátka, jako je pembrolizumab, nivolumab, avelumab, atezolizumab, durvalumab), rozvinula progrese jejich nádoru MCC při léčbě nebo po léčbě a nerozvinula se u nich toxicita stupně 3 nebo vyšší. Mezi podáním první dávky inhibitoru osy PD-1 a stanovením progrese musí uplynout alespoň čtyři týdny. Pokud existuje významná klinická obava z pseudoprogrese (tj. progrese se rychle rozvinula po léčbě inhibitorem kontrolních bodů), je nutné provést biopsii, aby se prokázala pravá progrese. Pacienti mohli dostávat 1 nebo více předchozích systémových režimů pro MCC. Neexistuje žádný horní limit pro předchozí režimy. Pacienti mohli dříve dostávat anti-PD-1/anti-PD-L1 v neoadjuvantní nebo adjuvantní léčbě.
• Účastníci musí být HLA-A*02:01, aby transgenní T lymfocyty podané infuzí rozpoznaly komplexy antigen-MHC. Typizace HLA pro HLA-A2 by měla být stanovena pomocí molekulárních přístupů v klinické laboratoři s licencí pro testování HLA.
• Očekávaná délka života musí být při vstupu do zkoušky > 3 měsíce.
• 18 let nebo starší. Méně než 0,5 % MCC se vyskytuje u jedinců ve věku 30 let nebo mladších, proto protokol zahrnuje pouze dospělé pacienty.
• Schopný porozumět a poskytnout písemný informovaný souhlas.
• Pokud je plodný, ochota vyhovět reprodukčním požadavkům.
• Stav výkonu podle Karnofsky >= 60 %.
• Pokud neexistuje žádná nádorová tkáň, která je dostupná pro biopsii, bude účast pacientů stále zvažována podle uvážení zkoušejícího. Podobně, pokud zkoušející určí, že biopsii nelze provést bezpečně z klinických důvodů, mohou být biopsie zrušeny nebo přepracovány.
• Od jakékoli: imunoterapie (například infuze T-buněk, imunomodulační činidla, interleukiny, MCC vakcíny, intravenózní imunoglobulin, expandovaný polyklonální nádor infiltrující lymfocyty [TIL] nebo terapie zabíječskými buňkami aktivovanými lymfokiny [LAK]) musí uplynout alespoň 3 týdny. terapie přirozenými zabíječi (NK), léčba rakoviny malými molekulami nebo chemoterapie, další zkoumaná činidla nebo jiná systémová činidla, která cílí na MCC. Pro záření neexistuje žádná vymývací perioda.
• Sérový kreatinin < 2,5 nebo odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) > 30.
• Celkový bilirubin (tBili) < 3,0. Pacienti s podezřením na Gilbertův syndrom mohou být zařazeni, pokud je Tbili > 3, ale bez dalších známek jaterní dysfunkce.
• Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) < 5 x horní hranice normy (ULN).
• =< dušnost 1. stupně.
• Nasycení kyslíkem (SaO2) >= 92 % okolního vzduchu.
• Pokud se na základě klinického úsudku ošetřujícího lékaře provádějí testy funkce plic (PFT), pacienti s usilovným výdechovým objemem za jednu sekundu (FEV1) >= 50 % předpokládané a difúzní kapacity plic pro oxid uhelnatý (DLCO) (upraveno ) z >= 40 % předpokládaných bude způsobilých.
• U pacientů ve věku 60 let nebo starších se požaduje, aby do 1 roku před studijní léčbou podstoupili vyhodnocení ejekční frakce levé komory (LVEF). LVEF může být stanovena pomocí echokardiogramu nebo skenu s vícenásobnou akvizicí (MUGA) a musí být >= 35 %. Kardiologické vyšetření u ostatních pacientů je na uvážení ošetřujícího lékaře.
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) > 1000 buněk/mm^3.
• Absolutní počet lymfocytů (ALC) > 200 buněk/mm^3.
• Hematokrit (HCT) > 30 %.
• Počet krevních destiček > 50K.

Kritéria vyloučení:

• Aktivní autoimunitní onemocnění vyžadující imunosupresivní léčbu je vyloučeno, pokud není projednáno s hlavním zkoušejícím (PI).
• Transplantace ledviny bude zvažována případ od případu vyžadující diskusi s PI. V případě transplantace ledviny musí mít pacient přístup k dialýze, dialyzační plán, podpůrného nefrologa, musí být ochoten ukončit imunosupresi transplantátu a musí vyjádřit pochopení, že je pravděpodobné odmítnutí. Studie nebude podporovat dialýzu nebo náklady spojené s transplantací ledviny. Účastníci, kteří podstoupili jakékoli jiné transplantace pevných orgánů, budou vyloučeni, stejně jako ti, kteří mají v anamnéze transplantaci alogenních kmenových buněk.
• Léčba kortikosteroidy v dávce ekvivalentní > 10 mg prednisonu denně.
• Současné použití jiných zkoumaných látek nebo terapií zaměřených na MCC.
• Jakýkoli zdravotní nebo psychologický stav jiný než karcinom z Merkelových buněk, který by významně zvýšil riziko poškození subjektu nebo narušil interpretaci koncových bodů studie.
• Aktivní nekontrolovaná infekce. Účastníci pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV) na vysoce aktivní antiretrovirové terapii (HAART) s počtem CD4 > 500 buněk/mm^3 jsou považováni za kontrolované, stejně jako jedinci s anamnézou hepatitidy C, kteří úspěšně dokončili antivirovou léčbu nedetekovatelným virem. zátěž, a ti s hepatitidou B, kteří mají hepatitidu dobře kontrolovanou medikací.
• Nekontrolované souběžné onemocnění. Účastníci nesmí mít nekontrolované nebo souběžné onemocnění, včetně, ale bez omezení na, symptomatického městnavého srdečního selhání, nestabilní anginy pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrických onemocnění/sociálních situací, které by omezovaly soulad s požadavky studie.
• Neléčené metastázy v mozku. Účastníci s malými asymptomatickými metastázami v mozku (< 1 cm) nebo ti s metastázami v mozku, kteří byli dříve léčeni chirurgicky nebo radioterapií, budou zváženi pro zařazení podle uvážení hlavního výzkumníka, pokud budou splněna další kritéria způsobilosti.
• Nežádoucí příhoda související s imunitou (iRAE) 3. nebo vyššího stupně na jakékoli předchozí činidlo blokující osu PD-1. iRAE jsou přetrvávající zánětlivé syndromy zprostředkované T buňkami způsobené inhibitory PD-1 nebo PD-L1 včetně kolitidy, nefritidy, pneumonitidy, myositidy, hepatitidy, encefalitidy.
• Účastníci léčení pro předchozí imunitně podmíněné nežádoucí příhody (iRAE) jsou vyloučeni, s výjimkou hormonální suplementace nebo kortikosteroidní terapie v ekvivalentu až 10 mg prednisonu denně, pokud PI neschválí jinak.
• Účastníci studie nesmí mít významné aktivní základní neurologické onemocnění, pokud to neschválí PI. Mírná neuropatie související s diabetem nebo předchozí chemoterapií je přijatelná.
• Jiný lékařský, sociální nebo psychiatrický faktor, který narušuje lékařskou vhodnost a/nebo schopnost vyhovět studii, jak stanoví PI.