Genmodifiserte immunceller (FH-MCVA2TCR) ved behandling av pasienter med metastatisk eller uoperabel Merkelcellekreft

Inklusjonskriterier:

• EVALUERING: Metastatisk eller ikke-opererbart Merkelcellepolyomavirus (MCPyV)-assosiert Merkelcellekarsinom (VP-MCC) som har utviklet seg på eller etter tidligere behandling med en PD-1-akse-immunkontrollpunkthemmer.
• EVALUERING: Personer som kan samtykke til å gjennomgå evaluering for å fastslå potensiell kvalifisering, må ha en historie med metastatisk eller ikke-opererbart Merkelcellekarsinom (MCC) (som dokumentert av medisinsk journal).
• EVALUERING: Være i stand til å forstå og gi informert samtykke.
• Deltakerne må ha metastatisk eller ikke-opererbar, histologisk bekreftet viruspositiv MCC. Bekreftelse av diagnosen må være eller ha blitt utført ved intern patologisk gjennomgang av første eller påfølgende biopsi eller annet patologisk materiale hos Fred Hutch/Seattle Cancer Care Alliance (SCCA).
• Omtrent 80 % av MCC-er er forårsaket av Merkel cell polyomavirus (MCPyV) T-antigener, og behandlingen forventes kun å være effektiv i denne populasjonen. Merkelcellepolyomaviruspositivitet kan etableres på en av to måter: positiv Merkelcellepolyomavirus T-antigen-serologi (foretrukket) eller immunhistokjemi av en primær eller metastatisk MCC-tumorlesjon (hvis T-antigen seronegativ).
• MCPyV T Antigenserologi vil bli utført med anti-Merkel cell panel (AMERK) analysen som kjøres gjennom University of Washington Medical Center Laboratory Medicine Clinical Immunology Laboratory. Positivitet vil bli definert som en Merkel oncoprotein antistofftiter (MSCTT) på >= 75 standard titerenheter (STU) på et hvilket som helst tidspunkt fra første diagnose og fremover. Pasienter med negativ T-antigen-serologi men MCPyV-positiv svulst ved hjelp av andre metoder vil bli vurdert for ytterligere MCPyV-testing ettersom det er klinisk hensiktsmessig, siden T-antigen-serologianalysene er svært spesifikke, men ufullstendig sensitive for MCPyV-status. I dette tilfellet vil immunhistokjemi av enhver tumorlesjon bli utført med CM2B4 Merkel celle polyomavirus T antigen antistoff. Ekspresjon av MCPyV i minst 10 % av tumorcellene vil anses som positiv. CM2B4-farging utført på ethvert tidspunkt klinisk og ved ethvert klinisk laboratorium kan aksepteres. Imidlertid, hvis CM2B4-farging ikke tidligere har blitt utført av et klinisk patologisk laboratorium som en del av MCC diagnostisk opparbeiding, vil det bli utført i et klinisk diagnostisk patologilaboratorium ved University of Washington (UW)/Fred Hutchinson Cancer Research Center (FHCRC)/SCCA i henhold til standard fargingsprotokoller. Personer er ikke pålagt å ha både CM2B4-positivitet og seropositivitet; enten vil være akseptabel bekreftelse av viral status, og hvis den ene er negativ og den andre positiv vil pasienten forbli kvalifisert forutsatt at andre kriterier er oppfylt.
• Pasienter må tidligere ha blitt behandlet med minst én dose av en PD-1-aksehemmer (f. PD-1- eller PD-L1-hemmende monoklonale antistoffer som pembrolizumab, nivolumab, avelumab, atezolizumab, durvalumab), utviklet progresjon av deres MCC-svulst på eller etter behandling, og utviklet ikke grad 3 eller høyere toksisitet. Det må ha gått minst fire uker mellom administrering av første dose PD-1-aksehemmer og progresjonsbestemmelse. Hvis det er betydelig klinisk bekymring for pseudoprogresjon (dvs. progresjon utviklet seg raskt etter sjekkpunkthemmerbehandling), må biopsi utføres for å demonstrere sann progresjon. Pasienter kan ha mottatt 1 eller flere tidligere systemiske regimer for MCC. Det er ingen øvre grense for tidligere regimer. Pasienter kan tidligere ha mottatt anti-PD-1/anti-PD-L1 i neoadjuvant eller adjuvant setting.
• Deltakerne må være HLA-A*02:01 for at infunderte transgene T-celler skal gjenkjenne antigen-MHC-komplekser. HLA-typing for HLA-A2 bør bestemmes gjennom molekylære tilnærminger ved et klinisk laboratorium som er lisensiert for HLA-testing.
• Forventet levealder må påregnes å være > 3 måneder ved prøveinngang.
• 18 år eller eldre. Færre enn 0,5 % av MCC forekommer hos individer i alderen 30 år eller yngre, derfor inkluderer protokollen kun voksne pasienter.
• I stand til å forstå og gi et skriftlig informert samtykke.
• Hvis fruktbar, vilje til å overholde reproduktive krav.
• Karnofsky ytelsesstatus på >= 60 %.
• Dersom det ikke er svulstvev som er tilgjengelig for biopsi, vil pasienter fortsatt vurderes for deltakelse, etter utrederens skjønn. Tilsvarende, dersom en etterforsker fastslår at en biopsi ikke kan utføres trygt av kliniske årsaker, kan biopsier kanselleres eller settes på nytt.
• Minst 3 uker må ha gått siden enhver: immunterapi (for eksempel T-celle-infusjoner, immunmodulerende midler, interleukiner, MCC-vaksiner, intravenøst ​​immunglobulin, ekspandert polyklonal tumorinfiltrerende lymfocytt [TIL] eller lymfokinaktivert killercelle [LAK]-terapi) , naturlig morderbehandling (NK), kreftbehandling med små molekyler eller kjemoterapi, andre undersøkelsesmidler eller andre systemiske midler som er rettet mot MCC. Det er ingen utvaskingsperiode for stråling.
• Serumkreatinin < 2,5 eller estimert glomerulær filtrasjonshastighet (eGFR) > 30.
• Total bilirubin (tBili) < 3,0. Pasienter med mistanke om Gilbert syndrom kan inkluderes hvis Tbili > 3, men ingen andre tegn på leverdysfunksjon.
• Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) < 5 x øvre normalgrense (ULN).
• =< grad 1 dyspné.
• Oksygenmetning (SaO2) >= 92 % på omgivelsesluft.
• Hvis lungefunksjonstester (PFT) utføres basert på den behandlende legens kliniske vurdering, pasienter med forsert ekspiratorisk volum i ett sekund (FEV1) >= 50 % av predikert og diffusjonskapasitet i lungen for karbonmonoksid (DLCO) (korrigert ) på >= 40 % av spådd vil være kvalifisert.
• Pasienter 60 år eller eldre må ha evaluering av venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) utført innen 1 år før studiebehandling. LVEF kan etableres med ekkokardiogram eller multigated acquisition (MUGA) skanning, og må være >= 35 %. Hjerteevaluering for andre pasienter er etter den behandlende legens skjønn.
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) > 1000 celler/mm^3.
• Absolutt antall lymfocytter (ALC) > 200 celler/mm^3.
• Hematokrit (HCT) > 30 %.
• Blodplateantall > 50K.

Ekskluderingskriterier:

• Aktiv autoimmun sykdom som krever immunsuppressiv terapi er utelukket med mindre det er diskutert med hovedforskeren (PI).
• Nyretransplantasjon vil bli vurdert fra sak til sak, noe som krever diskusjon med PI. Ved nyretransplantasjon må pasienten ha dialysetilgang, dialyseplan, støttende nefrolog, vilje til å stoppe transplantasjonsimmunsuppresjon og uttrykke forståelse for at avvisning er sannsynlig. Dialyse eller kostnader knyttet til transplantert nyre vil ikke bli støttet av studien. Deltakere som har hatt andre solide organtransplantasjoner vil bli ekskludert, det samme vil de med en historie med allogen stamcelletransplantasjon.
• Kortikosteroidbehandling med en doseekvivalent på > 10 mg prednison per dag.
• Samtidig bruk av andre undersøkelsesmidler eller MCC-styrte terapier.
• Enhver medisinsk eller psykologisk tilstand bortsett fra Merkel-cellekarsinom som i betydelig grad vil øke risikoen for skade på et individ eller forstyrre tolkningen av prøvens endepunkter.
• Aktiv ukontrollert infeksjon. Humant immunsviktvirus (HIV) positive deltakere på høyaktiv antiretroviral terapi (HAART) med et CD4-tall > 500 celler/mm^3 anses som kontrollerte, det samme gjelder personer med en historie med hepatitt C som har fullført antiviral terapi med et uoppdagelig virus. belastning, og de med hepatitt B som har hepatitt godt kontrollert på medisiner.
• Ukontrollert samtidig sykdom. Deltakerne kan ikke ha ukontrollert eller samtidig sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelsen av studiekravene.
• Ubehandlede hjernemetastaser. Deltakere med små asymptomatiske hjernemetastaser (< 1 cm) eller de med hjernemetastaser som tidligere er behandlet med kirurgi eller strålebehandling vil bli vurdert for inkludering etter hovedetterforskers skjønn, så lenge andre kvalifikasjonskriterier er oppfylt.
• Grad 3 eller høyere immunrelatert bivirkning (iRAE) til et tidligere PD-1-akseblokkerende middel. iRAE er vedvarende T-celle-medierte inflammatoriske syndromer forårsaket av PD-1- eller PD-L1-hemmere inkludert kolitt, nefritt, pneumonitt, myositt, hepatitt, encefalitt.
• Deltakere som mottar behandling for tidligere immunrelatert bivirkning (iRAE) er ekskludert, med unntak av hormontilskudd eller kortikosteroidbehandling tilsvarende opptil 10 mg prednison per dag, med mindre annet er godkjent av PI.
• Studiedeltakere må ikke ha betydelig aktiv underliggende nevrologisk sykdom, med mindre godkjent av PI. Mild nevropati relatert til diabetes eller tidligere kjemoterapi er akseptabelt.
• Andre medisinske, sosiale eller psykiatriske faktorer som forstyrrer medisinsk hensiktsmessighet og/eller evne til å følge studien, som bestemt av PI.