Cellules immunitaires génétiquement modifiées (FH-MCVA2TCR) dans le traitement des patients atteints d'un cancer à cellules de Merkel métastatique ou non résécable

Critère d'intégration:

• ÉVALUATION : Carcinome à cellules de Merkel associé au polyomavirus à cellules de Merkel (MCPyV) métastatique ou non résécable (VP-MCC) qui a progressé pendant ou après un traitement antérieur avec un inhibiteur du point de contrôle immunitaire de l'axe PD-1.
• ÉVALUATION : Les personnes qui peuvent être autorisées à subir une évaluation pour déterminer leur éligibilité potentielle doivent avoir des antécédents de carcinome à cellules de Merkel métastatique ou non résécable (MCC) (comme documenté par le dossier médical).
• ÉVALUATION : Être capable de comprendre et de fournir un consentement éclairé.
• Les participants doivent avoir un CCM métastatique ou non résécable, confirmé histologiquement. La confirmation du diagnostic doit être ou avoir été effectuée par un examen pathologique interne de la biopsie initiale ou ultérieure ou d'autre matériel pathologique à la Fred Hutch/Seattle Cancer Care Alliance (SCCA).
• Environ 80 % des MCC sont causés par les antigènes T du polyomavirus des cellules de Merkel (MCPyV) et le traitement ne devrait être efficace que dans cette population. La positivité du polyomavirus des cellules de Merkel peut être établie par l'un des deux moyens suivants : sérologie positive pour l'antigène T du polyomavirus des cellules de Merkel (de préférence) ou immunohistochimie d'une lésion tumorale MCC primaire ou métastatique (si antigène T séronégatif).
• La sérologie de l'antigène MCPyV T sera effectuée avec le test du panel de cellules anti-Merkel (AMERK) effectué par le laboratoire d'immunologie clinique de médecine du laboratoire du centre médical de l'Université de Washington. La positivité sera définie comme un titre d'anticorps contre l'oncoprotéine de Merkel (MSCTT) de> = 75 unités de titre standard (STU) à tout moment à partir du diagnostic initial. Les patients avec une sérologie négative pour l'antigène T mais une tumeur MCPyV positive par d'autres méthodologies seront considérés pour des tests MCPyV supplémentaires comme cliniquement appropriés, car les tests de sérologie de l'antigène T sont hautement spécifiques mais incomplètement sensibles pour le statut MCPyV. Dans ce cas, l'immunohistochimie de toute lésion tumorale sera réalisée avec l'anticorps de l'antigène T du polyomavirus des cellules de Merkel CM2B4. L'expression de MCPyV dans au moins 10 % des cellules tumorales sera considérée comme positive. La coloration CM2B4 effectuée à n'importe quel moment clinique et dans n'importe quel laboratoire clinique peut être acceptée. Cependant, si la coloration CM2B4 n'a pas été effectuée auparavant par un laboratoire de pathologie clinique dans le cadre du bilan diagnostique du MCC, elle sera effectuée dans un laboratoire de pathologie diagnostique clinique de l'Université de Washington (UW)/Fred Hutchinson Cancer Research Center (FHCRC)/SCCA selon les protocoles de coloration standard. Les personnes ne sont pas tenues d'avoir à la fois une positivité et une séropositivité CM2B4 ; l'un ou l'autre sera une confirmation acceptable du statut viral et si l'un est négatif et l'autre positif, le patient restera éligible à condition que d'autres critères soient remplis.
• Les patients doivent avoir été préalablement traités avec au moins une dose d'un inhibiteur de l'axe PD-1 (par ex. anticorps monoclonaux inhibiteurs de PD-1 ou PD-L1 tels que pembrolizumab, nivolumab, avélumab, atezolizumab, durvalumab), ont développé une progression de leur tumeur MCC pendant ou après le traitement, et n'ont pas développé de toxicité de grade 3 ou plus. Au moins quatre semaines doivent s'être écoulées entre l'administration de la première dose d'inhibiteur de l'axe PD-1 et la détermination de la progression. S'il existe un risque clinique important de pseudo-progression (c'est-à-dire progression s'est développée rapidement après un traitement par inhibiteur de point de contrôle), une biopsie doit être effectuée pour démontrer une véritable progression. Les patients peuvent avoir reçu 1 ou plusieurs régimes systémiques antérieurs pour le MCC. Il n'y a pas de limite supérieure pour les régimes antérieurs. Les patients peuvent avoir reçu au préalable des anti-PD-1/anti-PD-L1 en situation néoadjuvante ou adjuvante.
• Les participants doivent être HLA-A*02:01 pour que les lymphocytes T transgéniques infusés reconnaissent les complexes antigène-CMH. Le typage HLA pour HLA-A2 doit être déterminé par des approches moléculaires dans un laboratoire clinique agréé pour les tests HLA.
• L'espérance de vie doit être anticipée > 3 mois à l'entrée dans l'essai.
• 18 ans ou plus. Moins de 0,5 % des CCM surviennent chez des personnes âgées de 30 ans ou moins, ainsi le protocole n'inclut que des patients adultes.
• Capable de comprendre et de fournir un consentement éclairé écrit.
• Si fertile, volonté de se conformer aux exigences de reproduction.
• Statut de performance de Karnofsky >= 60 %.
• S'il n'y a pas de tissu tumoral accessible pour la biopsie, la participation des patients sera toujours considérée, à la discrétion de l'investigateur. De même, si un enquêteur détermine qu'une biopsie ne peut pas être effectuée en toute sécurité pour des raisons cliniques, les biopsies peuvent être annulées ou reprogrammées.
• Au moins 3 semaines doivent s'être écoulées depuis toute : immunothérapie (par exemple, perfusions de lymphocytes T, agents immunomodulateurs, interleukines, vaccins MCC, immunoglobuline intraveineuse, lymphocyte infiltrant une tumeur polyclonale expansée [TIL] ou thérapie par cellules tueuses activées par la lymphokine [LAK]) , la thérapie tueur naturel (NK), le traitement du cancer par petites molécules ou chimiothérapie, d'autres agents expérimentaux ou d'autres agents systémiques qui ciblent le MCC. Il n'y a pas de période de sevrage pour le rayonnement.
• Créatinine sérique < 2,5 ou taux de filtration glomérulaire estimé (DFGe) > 30.
• Bilirubine totale (tBili) < 3,0. Les patients suspects de syndrome de Gilbert peuvent être inclus si Tbili > 3 mais pas d'autre signe de dysfonctionnement hépatique.
• Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) < 5 x limite supérieure de la normale (LSN).
• =< dyspnée de grade 1.
• Saturation en oxygène (SaO2) >= 92% sur l'air ambiant.
• Si des tests de la fonction pulmonaire (PFT) sont effectués sur la base du jugement clinique du médecin traitant, les patients avec un volume expiratoire maximal en une seconde (FEV1) >= 50 % de la capacité de diffusion pulmonaire prévue pour le monoxyde de carbone (DLCO) (corrigé ) de >= 40 % des prévisions seront éligibles.
• Les patients âgés de 60 ans ou plus doivent avoir effectué une évaluation de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) dans l'année précédant le traitement à l'étude. La FEVG peut être établie à l'aide d'un échocardiogramme ou d'une acquisition multi-portée (MUGA) et doit être >= 35 %. L'évaluation cardiaque pour les autres patients est à la discrétion du médecin traitant.
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) > 1 000 cellules/mm^3.
• Numération lymphocytaire absolue (ALC) > 200 cellules/mm^3.
• Hématocrite (HCT) > 30 %.
• Numération plaquettaire > 50K.

Critère d'exclusion:

• Une maladie auto-immune active nécessitant un traitement immunosuppresseur est exclue à moins d'en avoir discuté avec l'investigateur principal (IP).
• La greffe de rein sera considérée au cas par cas nécessitant une discussion avec PI. En cas de greffe de rein, le patient doit avoir accès à la dialyse, un plan de dialyse, un néphrologue de soutien, la volonté d'arrêter l'immunosuppression de la greffe et exprimer sa compréhension que le rejet est probable. La dialyse ou les frais liés à la greffe de rein ne seront pas pris en charge par l'étude. Les participants ayant subi d'autres greffes d'organes solides seront exclus, de même que ceux ayant des antécédents de greffe de cellules souches allogéniques.
• Corticothérapie à dose équivalente > 10 mg de prednisone par jour.
• Utilisation simultanée d'autres agents expérimentaux ou de thérapies dirigées par le MCC.
• Toute condition médicale ou psychologique autre que le carcinome à cellules de Merkel qui augmenterait considérablement le risque de préjudice pour un sujet ou interférerait avec l'interprétation des critères d'évaluation de l'essai.
• Infection active incontrôlée. Les participants positifs au virus de l'immunodéficience humaine (VIH) sous traitement antirétroviral hautement actif (HAART) avec un nombre de CD4> 500 cellules / mm ^ 3 sont considérés comme contrôlés, tout comme les personnes ayant des antécédents d'hépatite C qui ont terminé avec succès un traitement antiviral avec un virus indétectable charge de travail et ceux atteints d'hépatite B dont l'hépatite est bien maîtrisée par des médicaments.
• Maladie concomitante non contrôlée. Les participants ne peuvent pas avoir de maladie incontrôlée ou concomitante, y compris, mais sans s'y limiter, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude.
• Métastases cérébrales non traitées. Les participants présentant de petites métastases cérébrales asymptomatiques (< 1 cm) ou ceux présentant des métastases cérébrales précédemment traités par chirurgie ou radiothérapie seront considérés pour inclusion à la discrétion de l'investigateur principal, à condition que les autres critères d'éligibilité soient remplis.
• Événement indésirable lié au système immunitaire de grade 3 ou supérieur (iRAE) à tout agent bloquant l'axe PD-1 antérieur. Les iRAE sont des syndromes inflammatoires persistants médiés par les lymphocytes T causés par des inhibiteurs de PD-1 ou de PD-L1, notamment la colite, la néphrite, la pneumonite, la myosite, l'hépatite et l'encéphalite.
• Les participants recevant un traitement pour un événement indésirable lié au système immunitaire antérieur (iRAE) sont exclus, à l'exception d'une supplémentation hormonale ou d'une corticothérapie à l'équivalent de jusqu'à 10 mg de prednisone par jour, sauf approbation contraire du PI.
• Les participants à l'étude ne doivent pas avoir de maladie neurologique sous-jacente active significative, à moins qu'ils ne soient approuvés par PI. Une neuropathie légère liée au diabète ou à une chimiothérapie antérieure est acceptable.
• Autre facteur médical, social ou psychiatrique qui interfère avec la pertinence médicale et / ou la capacité à se conformer à l'étude, tel que déterminé par PI.