転移性または切除不能なメルケル細胞がん患者の治療における遺伝子改変免疫細胞 (FH-MCVA2TCR)

包含基準:

• 評価: 転移性または切除不能なメルケル細胞ポリオーマ ウイルス (MCPyV) 関連メルケル細胞癌 (VP-MCC) で、PD-1 軸免疫チェックポイント阻害剤による前治療中または治療後に進行した。
• 評価: 潜在的な適格性を判断するために評価を受けることに同意する可能性のある個人は、転移性または切除不能なメルケル細胞癌 (MCC) の病歴を持っている必要があります (医療記録に記載されています)。
• 評価: 理解し、インフォームド コンセントを提供することができます。
• -参加者は、転移性または切除不能で、組織学的に確認されたウイルス陽性のMCCを持っている必要があります。 診断の確認は、Fred Hutch/Seattle Cancer Care Alliance (SCCA) での初回またはその後の生検またはその他の病理学的材料の内部病理検査によって行われている必要があります。
• MCC の約 80% はメルケル細胞ポリオーマ ウイルス (MCPyV) T 抗原によって引き起こされ、治療はこの集団でのみ有効であると予想されます。 メルケル細胞ポリオーマウイルス陽性は、次の 2 つの方法のいずれかによって確立されます。メルケル細胞ポリオーマウイルス T 抗原の血清学的検査が陽性（望ましい）、または原発性または転移性 MCC 腫瘍病変の免疫組織化学検査（T 抗原が血清陰性の場合）。
• MCPyV T 抗原血清学は、ワシントン大学医療センター研究所医学臨床免疫学研究所を通じて実施される抗メルケル細胞パネル (AMERK) アッセイで実施されます。 陽性は、初期診断以降の任意の時点で、75 標準力価単位（STU）以上のメルケル腫瘍性タンパク質抗体力価（MSCTT）として定義されます。 T抗原血清学的検査は特異性が高いが、MCPyV状態に対する感度が不完全であるため、T抗原血清学的検査は陰性であるが他の方法論によるMCPyV陽性腫瘍を有する患者は、臨床的に適切であるとして追加のMCPyV検査が考慮されます。 この場合、任意の腫瘍病変の免疫組織化学は、CM2B4 メルケル細胞ポリオーマウイルス T 抗原抗体を使用して実行されます。 腫瘍細胞の少なくとも 10% における MCPyV の発現は陽性と見なされます。 CM2B4 染色は、臨床的に任意の時点で、任意の臨床検査室で行われる場合があります。 ただし、MCC 診断精密検査の一環として臨床病理検査室で CM2B4 染色が以前に実施されていない場合は、ワシントン大学 (UW)/フレッド・ハッチンソンがん研究センター (FHCRC)/SCCA の臨床診断病理検査室で実施されます。標準的な染色プロトコルに従って。 CM2B4陽性と血清陽性の両方を持つ必要はありません。いずれかがウイルス状態の確認として受け入れられるものであり、一方が陰性で他方が陽性の場合、他の基準が満たされていれば、患者は適格性を維持します。
• -患者は、少なくとも1回の用量のPD-1軸阻害剤（例： ペムブロリズマブ、ニボルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、デュルバルマブなどの PD-1 または PD-L1 阻害モノクローナル抗体）は、治療中または治療後に MCC 腫瘍の進行を示し、グレード 3 以上の毒性を示しませんでした。 PD-1 軸阻害剤の初回投与から進行の判定までに少なくとも 4 週間が経過している必要があります。 偽進行（すなわち、 進行がチェックポイント阻害剤療法後に急速に進行した場合)、真の進行を示すには生検を実施する必要があります。 患者は、MCC に対して以前に 1 つまたは複数の全身療法を受けている可能性があります。 以前のレジメンに上限はありません。 患者は、ネオアジュバントまたはアジュバントの設定で以前に抗 PD-1/抗 PD-L1 を受けている可能性があります。
• 参加者は、注入されたトランスジェニック T 細胞が抗原-MHC 複合体を認識するために、HLA-A*02:01 でなければなりません。 HLA-A2 の HLA タイピングは、HLA 検査の認可を受けた臨床検査室での分子的アプローチによって決定する必要があります。
• -平均余命は、試験への参加時に3か月を超えると予想される必要があります。
• 18歳以上。 MCC の 0.5% 未満が 30 歳以下の個人に発生するため、プロトコルには成人患者のみが含まれます。
• -書面によるインフォームドコンセントを理解し、提供できる。
• 肥沃な場合は、生殖要件を順守する意欲。
• >= 60% の Karnofsky パフォーマンス ステータス。
• 生検にアクセスできる腫瘍組織がない場合でも、治験責任医師の裁量により、患者は参加を検討されます。 同様に、生検が臨床上の理由で安全に実施できないと研究者が判断した場合、生検はキャンセルまたは再調整される場合があります。
• 以下のいずれかから少なくとも 3 週間が経過している必要があります: 免疫療法 (例えば、T 細胞注入、免疫調節剤、インターロイキン、MCC ワクチン、静脈内免疫グロブリン、拡大ポリクローナル腫瘍浸潤リンパ球 [TIL] またはリンホカイン活性化キラー細胞 [LAK] 療法) 、ナチュラル キラー (NK) 療法、低分子または化学療法による癌治療、MCC を標的とするその他の治験薬またはその他の全身性薬剤。 放射線のウォッシュアウト期間はありません。
• -血清クレアチニン<2.5または推定糸球体濾過率（eGFR）> 30。
• 総ビリルビン (tBili) < 3.0。 ギルバート症候群が疑われる患者は、Tbili > 3 の場合に含まれる可能性がありますが、肝機能障害の他の証拠はありません。
• -アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) およびアラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT) < 5 x 正常上限 (ULN)。
• =<グレード1の呼吸困難。
• 周囲空気の酸素飽和度 (SaO2) >= 92%。
• 治療する医師の臨床的判断に基づいて肺機能検査（PFT）が実施される場合、1 秒間の強制呼気量（FEV1）が予測値の 50% 以上であり、一酸化炭素（DLCO）の拡散能力が高い患者（修正) の >= 予測の 40% が対象となります。
• 60歳以上の患者は、研究治療の1年以内に左心室駆出率（LVEF）評価を実施する必要があります。 LVEF は、心エコー図またはマルチゲート収集 (MUGA) スキャンで確立でき、>= 35% である必要があります。 他の患者の心臓評価は、担当医師の裁量に委ねられています。
• 絶対好中球数 (ANC) > 1000 細胞/mm^3。
• 絶対リンパ球数 (ALC) > 200 細胞/mm^3。
• ヘマトクリット (HCT) > 30%。
• 血小板数 > 50K。

除外基準:

• 免疫抑制療法を必要とする活動性自己免疫疾患は、主任研究者 (PI) と話し合わない限り除外されます。
• 腎移植はケースバイケースで考慮され、PIとの話し合いが必要です。 腎移植の場合、患者は透析へのアクセス、透析計画、支援的な腎臓専門医、移植免疫抑制を中止する意思、および拒絶の可能性が高いことへの理解を表明している必要があります。 腎臓移植に関連する透析または費用は、研究によってサポートされません。 同種幹細胞移植の既往歴のある参加者と同様に、他の固形臓器移植を受けた参加者は除外されます。
• 1日あたり10mg以上のプレドニゾンに相当する用量のコルチコステロイド療法。
• -他の治験薬またはMCC指向療法の同時使用。
• -被験者への危害のリスクを大幅に増加させる、または試験の解釈を妨げるメルケル細胞癌以外の医学的または心理的状態 エンドポイント。
• アクティブな制御されていない感染。 ヒト免疫不全ウイルス (HIV) 陽性で CD4 数が 500 細胞/mm^3 を超える高活性抗レトロウイルス療法 (HAART) の参加者は、制御されていると見なされます。負荷、および薬物療法で肝炎を十分に制御しているB型肝炎患者。
• コントロールされていない併発疾患。 参加者は、症候性うっ血性心不全、不安定狭心症、心不整脈、または研究要件の遵守を制限する精神疾患/社会的状況を含むがこれらに限定されない、制御されていないまたは併発する病気を持っていない場合があります。
• 未治療の脳転移。 小さな無症候性の脳転移 (< 1 cm) を持つ参加者、または以前に手術または放射線療法で治療された脳転移を持つ参加者は、他の適格基準が満たされている限り、主任研究者の裁量で参加が考慮されます。
• -以前のPD-1軸遮断薬に対するグレード3以上の免疫関連有害事象（iRAE）。 iRAE は、大腸炎、腎炎、肺炎、筋炎、肝炎、脳炎などの PD-1 または PD-L1 阻害剤によって引き起こされる持続性 T 細胞媒介性炎症性症候群です。
• 以前の免疫関連有害事象（iRAE）の治療を受けている参加者は除外されますが、PIによって別段の承認がない限り、1日あたり最大10 mgのプレドニゾンに相当するホルモン補充またはコルチコステロイド療法は除外されます。
• 研究参加者は、PIの承認がない限り、重要な活動性の根底にある神経疾患を持ってはなりません。 糖尿病または以前の化学療法に関連する軽度の神経障害は許容されます。
• -PIによって決定された、医学的妥当性および/または研究を遵守する能力を妨げるその他の医学的、社会的、または精神医学的要因。