Células imunes modificadas por genes (FH-MCVA2TCR) no tratamento de pacientes com câncer de células de Merkel metastático ou irressecável

Critério de inclusão:

• AVALIAÇÃO: Carcinoma de células de Merkel associado ao poliomavírus de células de Merkel (MCPyV) metastático ou irressecável (VP-MCC) que progrediu durante ou após o tratamento anterior com um inibidor do ponto de verificação imunológico do eixo PD-1.
• AVALIAÇÃO: Os indivíduos que podem ser submetidos a uma avaliação para determinar a elegibilidade potencial devem ter um histórico de carcinoma de células de Merkel (MCC) metastático ou irressecável (conforme documentado pelo registro médico).
• AVALIAÇÃO: Ser capaz de entender e fornecer consentimento informado.
• Os participantes devem ter MCC positivo para vírus metastático ou irressecável, confirmado histologicamente. A confirmação do diagnóstico deve ser ou ter sido realizada por revisão interna de patologia de biópsia inicial ou subsequente ou outro material patológico na Fred Hutch/Seattle Cancer Care Alliance (SCCA).
• Aproximadamente 80% dos CCMs são causados ​​por antígenos T do poliomavírus de células de Merkel (MCPyV) e espera-se que o tratamento seja eficaz apenas nessa população. A positividade do poliomavírus de células de Merkel pode ser estabelecida através de um de dois meios: sorologia positiva para o antígeno T do poliomavírus de células de Merkel (preferencial) ou imuno-histoquímica de uma lesão tumoral primária ou metastática do MCC (se o antígeno T for soronegativo).
• A sorologia do antígeno MCPyV T será realizada com o ensaio do painel de células anti-Merkel (AMERK) realizado no Laboratório de Imunologia Clínica do Centro Médico da Universidade de Washington. A positividade será definida como um título de anticorpo oncoproteína de Merkel (MSCTT) de >= 75 unidades de título padrão (STU) em qualquer momento desde o diagnóstico inicial em diante. Pacientes com sorologia de antígeno T negativa, mas tumor positivo para MCPyV por outras metodologias serão considerados para testes adicionais de MCPyV conforme clinicamente apropriado, pois os ensaios de sorologia de antígeno T são altamente específicos, mas incompletamente sensíveis para o status de MCPyV. Neste caso, a imuno-histoquímica de qualquer lesão tumoral será realizada com o anticorpo do antígeno T do poliomavírus de células de Merkel CM2B4. A expressão de MCPyV em pelo menos 10% das células tumorais será considerada positiva. A coloração CM2B4 realizada em qualquer ponto clínico e em qualquer laboratório clínico pode ser aceita. No entanto, se a coloração CM2B4 não tiver sido realizada anteriormente por um laboratório de patologia clínica como parte do diagnóstico de MCC, ela será realizada em um laboratório de diagnóstico clínico de patologia na Universidade de Washington (UW)/Fred Hutchinson Cancer Research Center (FHCRC)/SCCA de acordo com os protocolos de coloração padrão. As pessoas não são obrigadas a ter positividade e soropositividade para CM2B4; qualquer um deles será uma confirmação aceitável do status viral e, se um for negativo e o outro positivo, o paciente permanecerá elegível, desde que outros critérios sejam atendidos.
• Os pacientes devem ter sido previamente tratados com pelo menos uma dose de um inibidor do eixo PD-1 (por exemplo, Anticorpo monoclonal inibidor de PD-1 ou PD-L1, como pembrolizumabe, nivolumabe, avelumabe, atezolizumabe, durvalumabe), desenvolveu progressão de seu tumor MCC durante ou após o tratamento e não desenvolveu toxicidade de grau 3 ou superior. Pelo menos quatro semanas devem ter se passado entre a administração da primeira dose do inibidor do eixo PD-1 e a determinação da progressão. Se houver preocupação clínica significativa para pseudoprogressão (ou seja, progressão desenvolvida rapidamente após a terapia com inibidor de checkpoint), a biópsia deve ser realizada para demonstrar a verdadeira progressão. Os pacientes podem ter recebido 1 ou mais regimes sistêmicos anteriores para MCC. Não há limite superior para regimes anteriores. Os pacientes podem ter recebido anti-PD-1/anti-PD-L1 anterior no cenário neoadjuvante ou adjuvante.
• Os participantes devem ser HLA-A*02:01 para que as células T transgênicas infundidas reconheçam os complexos antígeno-MHC. A tipagem de HLA para HLA-A2 deve ser determinada por meio de abordagens moleculares em um laboratório clínico licenciado para testes de HLA.
• A expectativa de vida deve ser > 3 meses no início do estudo.
• 18 anos de idade ou mais. Menos de 0,5% dos MCC ocorrem em indivíduos com 30 anos ou menos, portanto o protocolo inclui apenas pacientes adultos.
• Capaz de entender e fornecer um consentimento informado por escrito.
• Se fértil, vontade de cumprir os requisitos reprodutivos.
• Status de desempenho de Karnofsky >= 60%.
• Caso não haja tecido tumoral acessível para biópsia, os pacientes ainda serão considerados para participação, a critério do investigador. Da mesma forma, se um investigador determinar que uma biópsia não pode ser realizada com segurança por razões clínicas, as biópsias podem ser canceladas ou reprogramadas.
• Pelo menos 3 semanas devem ter se passado desde: imunoterapia (por exemplo, infusões de células T, agentes imunomoduladores, interleucinas, vacinas MCC, imunoglobulina intravenosa, infiltração de linfócitos tumorais policlonais expandidos [TIL] ou células assassinas ativadas por linfocina [LAK]) , terapia de assassino natural (NK), tratamento de câncer com moléculas pequenas ou quimioterapia, outros agentes em investigação ou outros agentes sistêmicos direcionados ao MCC. Não há período de washout para a radiação.
• Creatinina sérica < 2,5 ou taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) > 30.
• Bilirrubina total (tBili) < 3,0. Pacientes com suspeita de síndrome de Gilbert podem ser incluídos se Tbili > 3, mas nenhuma outra evidência de disfunção hepática.
• Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) < 5 x limite superior da normalidade (LSN).
• =< dispnéia grau 1.
• Saturação de oxigênio (SaO2) >= 92% no ar ambiente.
• Se testes de função pulmonar (PFTs) forem realizados com base no julgamento clínico do médico assistente, pacientes com volume expiratório forçado em um segundo (FEV1) >= 50% do previsto e capacidade de difusão do pulmão para monóxido de carbono (DLCO) (corrigido ) de >= 40% do previsto serão elegíveis.
• Pacientes com 60 anos de idade ou mais devem ter avaliação da fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) realizada dentro de 1 ano antes do tratamento do estudo. A FEVE pode ser estabelecida com ecocardiograma ou aquisição multigatada (MUGA) e deve ser >= 35%. A avaliação cardíaca para outros pacientes fica a critério do médico assistente.
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) > 1000 células/mm^3.
• Contagem absoluta de linfócitos (ALC) > 200 células/mm^3.
• Hematócrito (HCT) > 30%.
• Contagem de plaquetas > 50K.

Critério de exclusão:

• A doença autoimune ativa que requer terapia imunossupressora é excluída, a menos que seja discutida com o investigador principal (PI).
• O transplante renal será considerado caso a caso, exigindo discussão com o PI. Em caso de transplante renal, o paciente deve ter acesso à diálise, plano de diálise, nefrologista de suporte, disposição para interromper a imunossupressão do transplante e expressar compreensão de que a rejeição é provável. Diálise ou custos relacionados ao transplante de rim não serão suportados pelo estudo. Serão excluídos os participantes que já realizaram outros transplantes de órgãos sólidos, bem como aqueles com histórico de transplante alogênico de células-tronco.
• Corticoterapia em uma dose equivalente a > 10 mg de prednisona por dia.
• Uso concomitante de outros agentes em investigação ou terapias direcionadas ao MCC.
• Qualquer condição médica ou psicológica que não seja o carcinoma de células de Merkel que aumente significativamente o risco de danos a um sujeito ou interfira na interpretação dos resultados do estudo.
• Infecção ativa descontrolada. Os participantes positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) em terapia antirretroviral altamente ativa (HAART) com contagem de CD4 > 500 células/mm^3 são considerados controlados, assim como os indivíduos com histórico de hepatite C que completaram com sucesso a terapia antiviral com um vírus indetectável carga, e aqueles com hepatite B que têm hepatite bem controlada com medicamentos.
• Doença concomitante descontrolada. Os participantes não podem ter doenças não controladas ou concomitantes, incluindo, mas não se limitando a, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.
• Metástases cerebrais não tratadas. Participantes com pequenas metástases cerebrais assintomáticas (< 1 cm) ou com metástases cerebrais previamente tratadas com cirurgia ou radioterapia serão considerados para inclusão a critério do investigador principal, desde que outros critérios de elegibilidade sejam atendidos.
• Evento adverso relacionado à imunidade de grau 3 ou superior (iRAE) a qualquer agente bloqueador do eixo PD-1 anterior. iRAEs são síndromes inflamatórias persistentes mediadas por células T causadas por inibidores de PD-1 ou PD-L1, incluindo colite, nefrite, pneumonite, miosite, hepatite, encefalite.
• Participantes recebendo tratamento para evento adverso relacionado ao sistema imunológico (iRAE) anteriores são excluídos, com exceção de suplementação hormonal ou terapia com corticosteróide equivalente a até 10 mg de prednisona por dia, a menos que aprovado de outra forma pelo PI.
• Os participantes do estudo não devem ter doença neurológica subjacente ativa significativa, a menos que aprovado pelo PI. Neuropatia leve relacionada ao diabetes ou quimioterapia prévia é aceitável.
• Outro fator médico, social ou psiquiátrico que interfira na adequação médica e/ou na capacidade de cumprir o estudo, conforme determinado pelo PI.