Cellule immunitarie geneticamente modificate (FH-MCVA2TCR) nel trattamento di pazienti con carcinoma a cellule di Merkel metastatico o non resecabile

Criterio di inclusione:

• VALUTAZIONE Carcinoma a cellule di Merkel (VP-MCC) associato a poliomavirus a cellule di Merkel metastatico o non resecabile che è progredito durante o dopo un precedente trattamento con un inibitore del checkpoint immunitario dell'asse PD-1.
• VALUTAZIONE: gli individui che possono essere acconsentiti a sottoporsi a valutazione per determinare la potenziale idoneità devono avere una storia di carcinoma a cellule di Merkel (MCC) metastatico o non resecabile (come documentato dalla cartella clinica).
• VALUTAZIONE: Essere in grado di comprendere e fornire il consenso informato.
• I partecipanti devono avere un MCC positivo al virus metastatico o non resecabile, confermato istologicamente. La conferma della diagnosi deve essere o essere stata eseguita mediante revisione patologica interna della biopsia iniziale o successiva o altro materiale patologico presso la Fred Hutch/Seattle Cancer Care Alliance (SCCA).
• Circa l'80% degli MCC è causato dagli antigeni T del poliomavirus delle cellule di Merkel (MCPyV) e si prevede che il trattamento sia efficace solo in questa popolazione. La positività al poliomavirus a cellule di Merkel può essere stabilita attraverso uno dei due mezzi: sierologia positiva per l'antigene T del poliomavirus a cellule di Merkel (preferibile) o immunoistochimica di una lesione tumorale MCC primaria o metastatica (se l'antigene T sieronegativo).
• La sierologia dell'antigene MCPyV T verrà eseguita con il test del pannello cellulare anti-Merkel (AMERK) eseguito presso il laboratorio di immunologia clinica di medicina del laboratorio del centro medico dell'Università di Washington. La positività sarà definita come un titolo anticorpale dell'oncoproteina Merkel (MSCTT) di >= 75 unità di titolo standard (STU) in qualsiasi momento dalla diagnosi iniziale in poi. I pazienti con sierologia negativa per l'antigene T ma tumore MCPyV positivo con altre metodologie saranno presi in considerazione per ulteriori test MCPyV come clinicamente appropriati, poiché i test sierologici per l'antigene T sono altamente specifici ma non completamente sensibili per lo stato MCPyV. In questo caso, l'immunoistochimica di qualsiasi lesione tumorale sarà eseguita con l'anticorpo antigene T poliomavirus delle cellule di Merkel CM2B4. L'espressione di MCPyV in almeno il 10% delle cellule tumorali sarà considerata positiva. La colorazione CM2B4 eseguita in qualsiasi momento clinicamente e in qualsiasi laboratorio clinico può essere accettata. Tuttavia, se la colorazione CM2B4 non è stata precedentemente eseguita da un laboratorio di patologia clinica come parte del workup diagnostico MCC, verrà eseguita in un laboratorio di patologia diagnostica clinica presso l'Università di Washington (UW)/Fred Hutchinson Cancer Research Center (FHCRC)/SCCA secondo i protocolli di colorazione standard. Le persone non devono avere sia la positività al CM2B4 che la sieropositività; uno dei due sarà una conferma accettabile dello stato virale e se uno negativo e l'altro positivo il paziente rimarrà idoneo a condizione che siano soddisfatti altri criteri.
• I pazienti devono essere stati precedentemente trattati con almeno una dose di un inibitore dell'asse PD-1 (ad es. anticorpo monoclonale che inibisce PD-1 o PD-L1 come pembrolizumab, nivolumab, avelumab, atezolizumab, durvalumab), hanno sviluppato una progressione del tumore MCC durante o dopo il trattamento e non hanno sviluppato tossicità di grado 3 o superiore. Devono essere trascorse almeno quattro settimane tra la somministrazione della prima dose di inibitore dell'asse PD-1 e la determinazione della progressione. Se vi è una significativa preoccupazione clinica per la pseudoprogressione (es. progressione sviluppata rapidamente dopo la terapia con inibitori del checkpoint), la biopsia deve essere eseguita per dimostrare la vera progressione. I pazienti possono aver ricevuto 1 o più regimi sistemici precedenti per MCC. Non esiste un limite massimo per i regimi precedenti. I pazienti possono aver ricevuto in precedenza anti-PD-1/anti-PD-L1 in ambito neoadiuvante o adiuvante.
• I partecipanti devono essere HLA-A*02:01 affinché le cellule T transgeniche infuse riconoscano i complessi antigene-MHC. La tipizzazione HLA per HLA-A2 deve essere determinata mediante approcci molecolari presso un laboratorio clinico autorizzato per i test HLA.
• Si deve prevedere che l'aspettativa di vita sia > 3 mesi all'inizio dello studio.
• 18 anni o più. Meno dello 0,5% di MCC si verifica in individui di età pari o inferiore a 30 anni, quindi il protocollo include solo pazienti adulti.
• In grado di comprendere e fornire un consenso informato scritto.
• Se fertile, disponibilità a soddisfare i requisiti riproduttivi.
• Karnofsky performance status >= 60%.
• Se non ci fosse tessuto tumorale accessibile per la biopsia, i pazienti saranno comunque presi in considerazione per la partecipazione, a discrezione dello sperimentatore. Allo stesso modo, se un ricercatore determina che una biopsia non può essere eseguita in modo sicuro per motivi clinici, le biopsie possono essere annullate o ripetute.
• Devono essere trascorse almeno 3 settimane da qualsiasi: immunoterapia (ad esempio, infusioni di cellule T, agenti immunomodulatori, interleuchine, vaccini MCC, immunoglobuline per via endovenosa, terapia con linfociti infiltranti il ​​tumore policlonale espanso [TIL] o cellule killer attivate da linfochine [LAK]) , terapia natural killer (NK), piccole molecole o trattamento del cancro chemioterapico, altri agenti sperimentali o altri agenti sistemici che prendono di mira il MCC. Non esiste un periodo di washout per le radiazioni.
• Creatinina sierica < 2,5 o velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) > 30.
• Bilirubina totale (tBili) < 3,0. I pazienti con sospetta sindrome di Gilbert possono essere inclusi se Tbili > 3 ma nessun'altra evidenza di disfunzione epatica.
• Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) < 5 volte il limite superiore della norma (ULN).
• =< dispnea di grado 1.
• Saturazione di ossigeno (SaO2) >= 92% in aria ambiente.
• Se i test di funzionalità polmonare (PFT) vengono eseguiti sulla base del giudizio clinico del medico curante, i pazienti con volume espiratorio forzato in un secondo (FEV1) >= 50% del previsto e capacità di diffusione del monossido di carbonio (DLCO) (corretta ) di >= 40% del previsto sarà ammissibile.
• I pazienti di età pari o superiore a 60 anni devono sottoporsi alla valutazione della frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) entro 1 anno prima del trattamento in studio. La LVEF può essere stabilita con l'ecocardiogramma o la scansione con acquisizione multigated (MUGA) e deve essere >= 35%. La valutazione cardiaca per altri pazienti è a discrezione del medico curante.
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) > 1000 cellule/mm^3.
• Conta linfocitaria assoluta (ALC) > 200 cellule/mm^3.
• Ematocrito (HCT) > 30%.
• Conta piastrinica > 50K.

Criteri di esclusione:

• La malattia autoimmune attiva che richiede una terapia immunosoppressiva è esclusa se non discussa con il ricercatore principale (PI).
• Il trapianto di rene sarà preso in considerazione caso per caso richiedendo una discussione con PI. In caso di trapianto di rene, il paziente deve avere accesso alla dialisi, piano di dialisi, nefrologo di supporto, volontà di interrompere l'immunosoppressione del trapianto ed esprimere la comprensione che il rigetto è probabile. La dialisi oi costi relativi al trapianto di rene non saranno sostenuti dallo studio. Saranno esclusi i partecipanti che hanno avuto altri trapianti di organi solidi, così come quelli con una storia di trapianto di cellule staminali allogeniche.
• Terapia con corticosteroidi a una dose equivalente di > 10 mg di prednisone al giorno.
• Uso concomitante di altri agenti sperimentali o terapie dirette al MCC.
• Qualsiasi condizione medica o psicologica diversa dal carcinoma a cellule di Merkel che aumenterebbe significativamente il rischio di danni a un soggetto o interferirebbe con l'interpretazione degli endpoint dello studio.
• Infezione attiva incontrollata. I partecipanti positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia antiretrovirale altamente attiva (HAART) con una conta di CD4 > 500 cellule/mm^3 sono considerati controllati, così come gli individui con una storia di epatite C che hanno completato con successo la terapia antivirale con un virus non rilevabile carico e quelli con epatite B che hanno l'epatite ben controllata con i farmaci.
• Malattia concomitante incontrollata. I partecipanti potrebbero non avere malattie incontrollate o concomitanti, tra cui, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
• Metastasi cerebrali non trattate. I partecipanti con piccole metastasi cerebrali asintomatiche (<1 cm) o quelli con metastasi cerebrali precedentemente trattate con chirurgia o radioterapia saranno presi in considerazione per l'inclusione a discrezione del ricercatore principale, purché siano soddisfatti altri criteri di ammissibilità.
• Evento avverso immuno-correlato (iRAE) di grado 3 o superiore a qualsiasi precedente agente bloccante dell'asse PD-1. Le iRAE sono sindromi infiammatorie persistenti mediate da cellule T causate da inibitori di PD-1 o PD-L1, tra cui colite, nefrite, polmonite, miosite, epatite, encefalite.
• Sono esclusi i partecipanti che ricevono un trattamento per un precedente evento avverso immuno-correlato (iRAE), ad eccezione dell'integrazione ormonale o della terapia con corticosteroidi fino a un massimo di 10 mg di prednisone al giorno, salvo diversa approvazione da parte del PI.
• I partecipanti allo studio non devono avere una significativa malattia neurologica attiva sottostante, a meno che non sia approvato dal PI. È accettabile una lieve neuropatia correlata al diabete o a una precedente chemioterapia.
• Altri fattori medici, sociali o psichiatrici che interferiscono con l'adeguatezza medica e/o la capacità di conformarsi allo studio, come determinato dal PI.