- ICH GCP
- US-Register für klinische Studien
- Klinische Studie NCT03747484
Genmodifizierte Immunzellen (FH-MCVA2TCR) bei der Behandlung von Patienten mit metastasiertem oder nicht resezierbarem Merkelzellkrebs
Phase-I/II-Studie zu autologen CD8+- und CD4+-transgenen T-Zellen, die MCPyV-spezifische TCRs mit hoher Affinität exprimieren, kombiniert mit Avelumab und Klasse-I-MHC-Hochregulation bei Patienten mit metastasiertem MCC, die auf PD-1-Achsenblockade nicht ansprechen
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Detaillierte Beschreibung
ÜBERBLICK: Dies ist eine Dosiseskalationsstudie von autologen FH-MCVA2TCR-T-Zellen.
Die Patienten erhalten in der Studie Interferon gamma-1b subkutan (SC). Die Patienten erhalten FH-MCVA2TCR-T-Zellen intravenös (IV) über 60-120 Minuten. Beginnend 14 Tage nach der Verabreichung von FH-MCVA2TCR-T-Zellen erhalten die Patienten außerdem Avelumab i.v. über 1 Stunde alle 2 Wochen für 1 Jahr oder Pembrolizumab i.v. über 30 Minuten alle 3 Wochen für 1 Jahr, wenn keine Krankheitsprogression oder inakzeptable Toxizität vorliegt . Patienten mit teilweisem Ansprechen oder stabiler Erkrankung können dann einen zusätzlichen Zyklus von FH-MCVA2TCR-T-Zellen erhalten.
Nach Abschluss der Studienbehandlung werden die Patienten bis zu 15 Jahre lang regelmäßig nachbeobachtet.
Studientyp
Einschreibung (Tatsächlich)
Phase
- Phase 2
- Phase 1
Kontakte und Standorte
Studienkontakt
- Name: SCCA Intake
- Telefonnummer: 206-606-1024
- E-Mail: hutchdoc@seattlecca.org
Studienorte
-
-
Washington
-
Seattle, Washington, Vereinigte Staaten, 98109
- Fred Hutch/University of Washington Cancer Consortium
-
-
Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- BEWERTUNG: Metastasiertes oder inoperables Merkelzell-Polyomavirus (MCPyV)-assoziiertes Merkelzellkarzinom (VP-MCC), das während oder nach einer vorherigen Behandlung mit einem PD-1-Achsen-Immun-Checkpoint-Inhibitor fortgeschritten ist.
- BEWERTUNG: Personen, die einer Bewertung unterzogen werden können, um die potenzielle Eignung zu bestimmen, müssen eine Vorgeschichte mit metastasiertem oder nicht resezierbarem Merkelzellkarzinom (MCC) haben (wie in der Krankenakte dokumentiert).
- BEWERTUNG: In der Lage sein, eine informierte Einwilligung zu verstehen und zu erteilen.
- Die Teilnehmer müssen ein metastasiertes oder inoperables, histologisch bestätigtes viruspositives MCC haben. Die Bestätigung der Diagnose muss durch eine interne pathologische Überprüfung der ersten oder nachfolgenden Biopsie oder anderen pathologischen Materials bei Fred Hutch/Seattle Cancer Care Alliance (SCCA) erfolgen oder durchgeführt worden sein.
- Etwa 80 % der MCCs werden durch T-Antigene des Merkel-Zell-Polyomavirus (MCPyV) verursacht, und es wird erwartet, dass die Behandlung nur bei dieser Population wirksam ist. Die Merkelzell-Polyomavirus-Positivität kann auf zwei Arten festgestellt werden: positive Merkelzell-Polyomavirus-T-Antigen-Serologie (bevorzugt) oder Immunhistochemie einer primären oder metastasierten MCC-Tumorläsion (falls T-Antigen seronegativ).
- Die MCPyV-T-Antigen-Serologie wird mit dem Anti-Merkel-Zell-Panel (AMERK)-Assay durchgeführt, der vom Labor für klinische Immunologie des University of Washington Medical Center durchgeführt wird. Positivität wird definiert als ein Merkel-Onkoprotein-Antikörpertiter (MSCTT) von >= 75 Standardtitereinheiten (STU) zu jedem Zeitpunkt ab der Erstdiagnose. Patienten mit negativer T-Antigen-Serologie, aber MCPyV-positivem Tumor nach anderen Methoden werden für zusätzliche MCPyV-Tests in Betracht gezogen, sofern klinisch angemessen, da die T-Antigen-Serologie-Assays hochspezifisch, aber unvollständig sensitiv für den MCPyV-Status sind. In diesem Fall wird eine Immunhistochemie jeder Tumorläsion mit dem CM2B4-Merkelzell-Polyomavirus-T-Antigen-Antikörper durchgeführt. Die Expression von MCPyV in mindestens 10 % der Tumorzellen gilt als positiv. CM2B4-Färbungen, die zu jedem Zeitpunkt klinisch und in jedem klinischen Labor durchgeführt wurden, können akzeptiert werden. Wenn jedoch die CM2B4-Färbung nicht zuvor von einem klinisch-pathologischen Labor im Rahmen der MCC-Diagnose durchgeführt wurde, wird sie in einem klinisch-diagnostischen Pathologielabor an der University of Washington (UW)/Fred Hutchinson Cancer Research Center (FHCRC)/SCCA durchgeführt gemäß Standard-Färbeprotokollen. Personen müssen nicht sowohl CM2B4-positiv als auch seropositiv sein; Beides ist eine akzeptable Bestätigung des Virusstatus, und wenn das eine negativ und das andere positiv ist, bleibt der Patient teilnahmeberechtigt, sofern andere Kriterien erfüllt sind.
- Die Patienten müssen zuvor mit mindestens einer Dosis eines PD-1-Achsen-Inhibitors behandelt worden sein (z. PD-1- oder PD-L1-hemmende monoklonale Antikörper wie Pembrolizumab, Nivolumab, Avelumab, Atezolizumab, Durvalumab), entwickelten während oder nach der Behandlung eine Progression ihres MCC-Tumors und entwickelten keine Toxizität Grad 3 oder höher. Zwischen der Gabe der ersten Dosis des PD-1-Achsen-Inhibitors und der Feststellung der Progression müssen mindestens vier Wochen vergangen sein. Wenn erhebliche klinische Bedenken hinsichtlich einer Pseudoprogression bestehen (d. h. Progression entwickelte sich schnell nach der Therapie mit Checkpoint-Inhibitoren), muss eine Biopsie durchgeführt werden, um eine echte Progression nachzuweisen. Die Patienten haben möglicherweise 1 oder mehrere vorherige systemische Behandlungen für MCC erhalten. Es gibt keine Obergrenze für vorherige Therapien. Patienten haben möglicherweise zuvor Anti-PD-1/Anti-PD-L1 im neoadjuvanten oder adjuvanten Setting erhalten.
- Die Teilnehmer müssen HLA-A*02:01 sein, damit infundierte transgene T-Zellen Antigen-MHC-Komplexe erkennen können. Die HLA-Typisierung für HLA-A2 sollte durch molekulare Ansätze in einem für HLA-Tests zugelassenen klinischen Labor bestimmt werden.
- Bei Studieneintritt muss mit einer Lebenserwartung von > 3 Monaten gerechnet werden.
- 18 Jahre oder älter. Weniger als 0,5 % der MCC treten bei Personen im Alter von 30 Jahren oder jünger auf, daher schließt das Protokoll nur erwachsene Patienten ein.
- In der Lage, eine schriftliche Einverständniserklärung zu verstehen und abzugeben.
- Wenn fruchtbar, Bereitschaft zur Erfüllung reproduktiver Anforderungen.
- Karnofsky-Leistungsstatus von >= 60 %.
- Sollte kein für eine Biopsie zugängliches Tumorgewebe vorhanden sein, werden die Patienten nach Ermessen des Prüfarztes dennoch für eine Teilnahme in Betracht gezogen. Sollte ein Prüfarzt feststellen, dass eine Biopsie aus klinischen Gründen nicht sicher durchgeführt werden kann, können Biopsien abgebrochen oder verschoben werden.
- Mindestens 3 Wochen müssen vergangen sein seit: Immuntherapie (z. B. T-Zell-Infusionen, immunmodulatorische Wirkstoffe, Interleukine, MCC-Impfstoffe, intravenöses Immunglobulin, Therapie mit expandierten polyklonalen tumorinfiltrierenden Lymphozyten [TIL] oder lymphokinaktivierten Killerzellen [LAK]) , natürliche Killer (NK)-Therapie, niedermolekulare oder chemotherapeutische Krebsbehandlung, andere Prüfsubstanzen oder andere systemische Substanzen, die auf MCC abzielen. Es gibt keine Auswaschzeit für Strahlung.
- Serumkreatinin < 2,5 oder geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) > 30.
- Gesamtbilirubin (tBili) < 3,0. Patienten mit Verdacht auf Gilbert-Syndrom können eingeschlossen werden, wenn Tbili > 3, aber kein anderer Hinweis auf eine Leberfunktionsstörung vorliegt.
- Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) < 5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN).
- = Dyspnoe < Grad 1.
- Sauerstoffsättigung (SaO2) >= 92 % der Umgebungsluft.
- Wenn Lungenfunktionstests (PFTs) basierend auf dem klinischen Urteil des behandelnden Arztes durchgeführt werden, sind Patienten mit forciertem Exspirationsvolumen in einer Sekunde (FEV1) >= 50 % des vorhergesagten und der Diffusionskapazität der Lunge für Kohlenmonoxid (DLCO) (korrigiert ) von >= 40 % der Prognose sind förderfähig.
- Bei Patienten ab 60 Jahren muss die linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) innerhalb von 1 Jahr vor Studienbehandlung untersucht werden. Die LVEF kann mit einem Echokardiogramm oder einem Multigated Acquisition (MUGA)-Scan bestimmt werden und muss >= 35 % betragen. Die kardiale Beurteilung anderer Patienten liegt im Ermessen des behandelnden Arztes.
- Absolute Neutrophilenzahl (ANC) > 1000 Zellen/mm^3.
- Absolute Lymphozytenzahl (ALC) > 200 Zellen/mm^3.
- Hämatokrit (HCT) > 30 %.
- Thrombozytenzahl > 50.000.
Ausschlusskriterien:
- Eine aktive Autoimmunerkrankung, die eine immunsuppressive Therapie erfordert, ist ausgeschlossen, es sei denn, dies wurde mit dem Hauptprüfarzt (PI) besprochen.
- Eine Nierentransplantation wird von Fall zu Fall in Betracht gezogen und muss mit PI besprochen werden. Bei einer Nierentransplantation muss der Patient Zugang zur Dialyse haben, einen Dialyseplan haben, einen unterstützenden Nephrologen haben, bereit sein, die Immunsuppression durch die Transplantation zu beenden, und sein Verständnis zum Ausdruck bringen, dass eine Abstoßung wahrscheinlich ist. Dialyse oder Kosten im Zusammenhang mit einer Nierentransplantation werden von der Studie nicht unterstützt. Teilnehmer, die andere solide Organtransplantationen hatten, werden ausgeschlossen, ebenso wie diejenigen mit einer Vorgeschichte einer allogenen Stammzelltransplantation.
- Kortikosteroidtherapie mit einer Äquivalentdosis von > 10 mg Prednison pro Tag.
- Gleichzeitige Anwendung anderer Prüfsubstanzen oder MCC-gerichteter Therapien.
- Jede andere medizinische oder psychologische Erkrankung als das Merkelzellkarzinom, die das Risiko einer Schädigung eines Probanden signifikant erhöhen oder die Interpretation der Studienendpunkte beeinträchtigen würde.
- Aktive unkontrollierte Infektion. Human Immunodeficiency Virus (HIV)-positive Teilnehmer unter hochaktiver antiretroviraler Therapie (HAART) mit einer CD4-Zahl > 500 Zellen/mm^3 gelten als kontrolliert, ebenso wie Personen mit Hepatitis C in der Vorgeschichte, die eine antivirale Therapie mit einem nicht nachweisbaren Virus erfolgreich abgeschlossen haben Last, und diejenigen mit Hepatitis B, die Hepatitis gut mit Medikamenten kontrolliert haben.
- Unkontrollierte Begleiterkrankung. Die Teilnehmer dürfen keine unkontrollierte oder gleichzeitige Krankheit haben, einschließlich, aber nicht beschränkt auf symptomatische kongestive Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
- Unbehandelte Hirnmetastasen. Teilnehmer mit kleinen asymptomatischen Hirnmetastasen (< 1 cm) oder solche mit Hirnmetastasen, die zuvor mit einer Operation oder Strahlentherapie behandelt wurden, werden nach Ermessen des Hauptforschers für die Aufnahme in Betracht gezogen, sofern andere Zulassungskriterien erfüllt sind.
- Grad 3 oder höher immunvermitteltes unerwünschtes Ereignis (iRAE) bei einem früheren PD-1-Achsenblocker. iRAEs sind persistierende T-Zell-vermittelte entzündliche Syndrome, die durch PD-1- oder PD-L1-Inhibitoren verursacht werden, einschließlich Colitis, Nephritis, Pneumonitis, Myositis, Hepatitis, Enzephalitis.
- Teilnehmer, die eine Behandlung wegen früherer immunvermittelter unerwünschter Ereignisse (iRAE) erhalten, sind ausgeschlossen, mit Ausnahme einer Hormonergänzung oder Kortikosteroidtherapie mit einem Äquivalent von bis zu 10 mg Prednison pro Tag, sofern nicht anders von PI genehmigt.
- Studienteilnehmer dürfen keine signifikante aktive neurologische Grunderkrankung haben, es sei denn, sie wurde von PI genehmigt. Eine leichte Neuropathie im Zusammenhang mit Diabetes oder vorheriger Chemotherapie ist akzeptabel.
- Anderer medizinischer, sozialer oder psychiatrischer Faktor, der die medizinische Angemessenheit und/oder Fähigkeit zur Einhaltung der Studie beeinträchtigt, wie von PI bestimmt.
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Sonstiges
- Zuteilung: Nicht randomisiert
- Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
- Maskierung: Keine (Offenes Etikett)
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
---|---|
Experimental: Behandlung (TCR-T-Zellen, Avelumab oder Pembrolizumab)
Ungefähr 5–7 Tage vor der Verabreichung von FH-MCVA2TCR-T-Zellen erhalten die Patienten Gamma-Interferon in der von der FDA zugelassenen Dosierung von 50 mcg/m2 dreimal wöchentlich für insgesamt 4 Wochen.
Die Patienten erhalten FH-MCVA2TCR-T-Zellen i.v. über 60-120 Minuten.
Beginnend 14 Tage nach der Verabreichung von FH-MCVA2TCR-T-Zellen erhalten die Patienten außerdem Avelumab i.v. über 1 Stunde alle 2 Wochen für 1 Jahr oder Pembrolizumab i.v. über 30 Minuten alle 3 Wochen für 1 Jahr, wenn keine Krankheitsprogression oder inakzeptable Toxizität vorliegt .
Patienten mit teilweisem Ansprechen oder stabiler Erkrankung können dann einen zusätzlichen Zyklus von FH-MCVA2TCR-T-Zellen erhalten.
|
Gegeben IV
Andere Namen:
Gegeben IV
Andere Namen:
SC gegeben
Andere Namen:
Gegeben IV
Andere Namen:
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Experimental: Behandlung 2 (TCR-T-Zellen, Avelumab oder Pembrolizumab)
Ungefähr 5–7 Tage vor der Verabreichung von FH-MCVA2TCR-T-Zellen erhalten die Patienten Gamma-Interferon in der von der FDA zugelassenen Dosierung von 50 mcg/m2 dreimal wöchentlich für insgesamt 4 Wochen.
Die Patienten erhalten FH-MCVA2TCR-T-Zellen i.v. über 60-120 Minuten.
Beginnend 14 Tage nach der Verabreichung von FH-MCVA2TCR-T-Zellen erhalten die Patienten außerdem Avelumab i.v. über 1 Stunde alle 2 Wochen für 1 Jahr oder Pembrolizumab i.v. über 30 Minuten alle 3 Wochen für 1 Jahr, wenn keine Krankheitsprogression oder inakzeptable Toxizität vorliegt .
Patienten mit teilweisem Ansprechen oder stabiler Erkrankung können dann einen zusätzlichen Zyklus von FH-MCVA2TCR-T-Zellen erhalten.
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Gegeben IV
Andere Namen:
Gegeben IV
Andere Namen:
SC gegeben
Andere Namen:
Gegeben IV
Andere Namen:
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
---|---|---|
Auftreten von unerwünschten Ereignissen Grad 3 oder höher, die als möglicherweise, wahrscheinlich oder definitiv sekundär zu einer der Studienbehandlungen bestimmt wurden
Zeitfenster: Bis zu 1 Jahr nach der Infusion
|
Bewertet gemäß Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v. 5.0.
Der Nachweis einer übermäßigen Toxizität ist ein beobachteter Anteil an Toxizitäten, für die die zugehörige untere 80 %-Vertrauensgrenze 40 % übersteigt.
|
Bis zu 1 Jahr nach der Infusion
|
Beste Gesamtreaktion
Zeitfenster: Bis zu 1 Jahr nach der Infusion
|
Wird anhand der Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1 auf vollständiges oder teilweises Ansprechen beurteilt.
Bestrahlte und nicht bestrahlte Läsionen werden separat verfolgt, aber die Reaktion insgesamt bestimmt.
|
Bis zu 1 Jahr nach der Infusion
|
Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
---|---|---|
Progressionsfreies Überleben
Zeitfenster: Bis zu 1 Jahr nach der Infusion
|
Geschätzt wird nach der Methode von Kaplan und Meier, wobei der Zeitpunkt Null der Zeitpunkt der ersten T-Zell-Infusion ist.
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Bis zu 1 Jahr nach der Infusion
|
Gesamtüberleben
Zeitfenster: Bis zu 1 Jahr nach der Infusion
|
Geschätzt wird nach der Methode von Kaplan und Meier, wobei der Zeitpunkt Null der Zeitpunkt der ersten T-Zell-Infusion ist.
|
Bis zu 1 Jahr nach der Infusion
|
Mitarbeiter und Ermittler
Sponsor
Ermittler
- Hauptermittler: Joshua Veatch, Fred Hutch/University of Washington Cancer Consortium
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn (Tatsächlich)
Primärer Abschluss (Tatsächlich)
Studienabschluss (Geschätzt)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Tatsächlich)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Tatsächlich)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Schlüsselwörter
- Merkelzellkarzinom im klinischen Stadium III AJCC v8
- Merkelzellkarzinom im klinischen Stadium IV AJCC v8
- Pathologisches Merkelzellkarzinom im Stadium III AJCC v8
- Pathologisches Stadium IIIA Merkelzellkarzinom AJCC v8
- Pathologisches Merkelzellkarzinom im Stadium IIIB AJCC v8
- Pathologisches Merkelzellkarzinom im Stadium IV AJCC v8
- Merkelzellkarzinom, metastasiert
- Merkelzellkarzinom, inoperabel
- Metastasierendes Merkelzellkarzinom
- Inoperables Merkelzellkarzinom
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
- Physiologische Wirkungen von Arzneimitteln
- Molekulare Mechanismen der pharmakologischen Wirkung
- Antiinfektiva
- Antivirale Mittel
- Antineoplastische Mittel
- Immunologische Faktoren
- Antineoplastische Mittel, immunologische
- Immun-Checkpoint-Inhibitoren
- Interferone
- Immunglobuline
- Pembrolizumab
- Interferon-gamma
- Avelumab
- Antikörper, monoklonal
- Immunglobulin G
Andere Studien-ID-Nummern
- RG1003611
- NCI-2018-02483 (Registrierungskennung: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
- 9845 (Registrierungskennung: Fred Hutch/University of Washington Cancer Consortium)
- ATTAC-MCC (Andere Kennung: Collaborator)
- P01CA225517 (US NIH Stipendium/Vertrag)
Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)
Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?
Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt
Produkt, das in den USA hergestellt und aus den USA exportiert wird
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