Gen-gemodificeerde immuuncellen (FH-MCVA2TCR) bij de behandeling van patiënten met gemetastaseerde of inoperabele merkelcelkanker

Inclusiecriteria:

• EVALUATIE: gemetastaseerd of inoperabel merkelcelpolyomavirus (MCPyV)-geassocieerd merkelcelcarcinoom (VP-MCC) dat is gevorderd op of na eerdere behandeling met een PD-1-as immuuncontrolepuntremmer.
• EVALUATIE: Personen die toestemming kunnen krijgen om een ​​evaluatie te ondergaan om te bepalen of ze mogelijk in aanmerking komen, moeten een voorgeschiedenis hebben van gemetastaseerd of inoperabel Merkelcelcarcinoom (MCC) (zoals gedocumenteerd in een medisch dossier).
• EVALUATIE: In staat zijn om geïnformeerde toestemming te begrijpen en te geven.
• Deelnemers moeten gemetastaseerd of inoperabel, histologisch bevestigd virus-positief MCC hebben. Bevestiging van de diagnose moet worden of zijn uitgevoerd door interne pathologische beoordeling van initiële of daaropvolgende biopsie of ander pathologisch materiaal bij Fred Hutch/Seattle Cancer Care Alliance (SCCA).
• Ongeveer 80% van de MCC's wordt veroorzaakt door Merkelcelpolyomavirus (MCPyV) T-antigenen en de behandeling zal naar verwachting alleen effectief zijn bij deze populatie. Merkelcelpolyomaviruspositiviteit kan op twee manieren worden vastgesteld: positieve Merkelcelpolyomavirus T-antigeenserologie (bij voorkeur) of immunohistochemie van een primaire of metastatische MCC-tumorlaesie (indien T-antigeen seronegatief is).
• MCPyV T-antigeenserologie zal worden uitgevoerd met de anti-Merkel-celpaneeltest (AMERK) die wordt uitgevoerd door het University of Washington Medical Center Laboratory Medicine Clinical Immunology Laboratory. Positiviteit wordt gedefinieerd als een Merkel-oncoproteïne-antilichaamtiter (MSCTT) van >= 75 standaardtitereenheden (STU) op elk tijdstip vanaf de eerste diagnose. Patiënten met een negatieve T-antigeenserologie maar een MCPyV-positieve tumor volgens andere methodologieën komen in aanmerking voor aanvullende MCPyV-testen, indien klinisch aangewezen, aangezien de T-antigeenserologietesten zeer specifiek maar onvolledig gevoelig zijn voor de MCPyV-status. In dit geval zal immunohistochemie van elke tumorlaesie worden uitgevoerd met het CM2B4 Merkelcel polyomavirus T-antigeen antilichaam. Expressie van MCPyV in ten minste 10% van de tumorcellen zal als positief worden beschouwd. CM2B4-kleuring die op elk klinisch moment en in elk klinisch laboratorium wordt uitgevoerd, kan worden geaccepteerd. Als CM2B4-kleuring echter niet eerder is uitgevoerd door een klinisch pathologisch laboratorium als onderdeel van MCC-diagnostisch onderzoek, zal het worden uitgevoerd in een klinisch diagnostisch pathologisch laboratorium aan de Universiteit van Washington (UW)/Fred Hutchinson Cancer Research Center (FHCRC)/SCCA volgens standaard kleuringsprotocollen. Personen hoeven niet zowel CM2B4-positiviteit als seropositiviteit te hebben; beide zijn een aanvaardbare bevestiging van de virale status en als de ene negatief en de andere positief is, blijft de patiënt in aanmerking komen, mits aan andere criteria wordt voldaan.
• Patiënten moeten eerder zijn behandeld met ten minste één dosis van een PD-1-asremmer (bijv. PD-1- of PD-L1-remmende monoklonale antilichamen zoals pembrolizumab, nivolumab, avelumab, atezolizumab, durvalumab), ontwikkelden progressie van hun MCC-tumor tijdens of na de behandeling en ontwikkelden geen graad 3 of hogere toxiciteit. Er moeten ten minste vier weken zijn verstreken tussen de toediening van de eerste dosis PD-1-asremmer en het vaststellen van de progressie. Als er significante klinische zorg is voor pseudoprogressie (d.w.z. progressie die zich snel ontwikkelde na therapie met checkpointremmers), moet een biopsie worden uitgevoerd om echte progressie aan te tonen. Patiënten kunnen 1 of meer eerdere systemische regimes voor MCC hebben gekregen. Er is geen bovengrens voor eerdere regimes. Patiënten kunnen eerder anti-PD-1/anti-PD-L1 hebben gekregen in de neoadjuvante of adjuvante setting.
• Deelnemers moeten HLA-A*02:01 zijn, anders kunnen geïnfundeerde transgene T-cellen antigeen-MHC-complexen herkennen. HLA-typering voor HLA-A2 moet worden bepaald door middel van moleculaire benaderingen in een klinisch laboratorium met een vergunning voor HLA-testen.
• De levensverwachting moet worden geschat op > 3 maanden bij deelname aan de proefperiode.
• 18 jaar of ouder. Minder dan 0,5% van MCC komt voor bij personen van 30 jaar of jonger, dus het protocol omvat alleen volwassen patiënten.
• In staat om een ​​schriftelijke geïnformeerde toestemming te begrijpen en te geven.
• Indien vruchtbaar, bereidheid om te voldoen aan reproductieve vereisten.
• Karnofsky prestatiestatus van >= 60%.
• Als er geen tumorweefsel is dat toegankelijk is voor biopsie, komen patiënten toch in aanmerking voor deelname, naar goeddunken van de onderzoeker. Evenzo, als een onderzoeker vaststelt dat een biopsie om klinische redenen niet veilig kan worden uitgevoerd, kunnen biopsieën worden geannuleerd of opnieuw worden getimed.
• Er moeten ten minste 3 weken zijn verstreken sinds elke: immunotherapie (bijvoorbeeld T-cel-infusies, immunomodulerende middelen, interleukinen, MCC-vaccins, intraveneuze immunoglobuline, geëxpandeerde polyklonale tumor-infiltrerende lymfocyt [TIL] of lymfokine-geactiveerde killercel [LAK] therapie) , natural killer (NK)-therapie, kankerbehandeling met kleine moleculen of chemotherapie, andere onderzoeksagentia of andere systemische agentia die gericht zijn op MCC. Er is geen uitwasperiode voor straling.
• Serumcreatinine < 2,5 of geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) > 30.
• Totaal bilirubine (tBili) < 3,0. Patiënten met verdenking op het syndroom van Gilbert kunnen worden opgenomen als Tbili > 3 maar geen ander bewijs van leverdisfunctie.
• Aspartaataminotransferase (AST) en alanineaminotransferase (ALAT) < 5 x bovengrens van normaal (ULN).
• =< graad 1 kortademigheid.
• Zuurstofverzadiging (SaO2) >= 92% op omgevingslucht.
• Als longfunctietesten (PFT's) worden uitgevoerd op basis van het klinisch oordeel van de behandelend arts, kunnen patiënten met een geforceerd expiratoir volume in één seconde (FEV1) >= 50% van de voorspelde en diffusiecapaciteit van de long voor koolmonoxide (DLCO) (gecorrigeerd ) van >= 40% van voorspeld komt in aanmerking.
• Bij patiënten van 60 jaar of ouder moet binnen 1 jaar voorafgaand aan de studiebehandeling een evaluatie van de linkerventrikelejectiefractie (LVEF) worden uitgevoerd. LVEF kan worden vastgesteld met een echocardiogram of multigated-acquisitie (MUGA)-scan en moet >= 35% zijn. Cardiale evaluatie voor andere patiënten is ter beoordeling van de behandelend arts.
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) > 1000 cellen/mm^3.
• Absoluut aantal lymfocyten (ALC) > 200 cellen/mm^3.
• Hematocriet (HCT) > 30%.
• Aantal bloedplaatjes > 50K.

Uitsluitingscriteria:

• Actieve auto-immuunziekte die immunosuppressieve therapie vereist, wordt uitgesloten, tenzij besproken met de hoofdonderzoeker (PI).
• Niertransplantatie zal per geval worden overwogen en overleg met PI is vereist. Bij een niertransplantatie moet de patiënt toegang hebben tot dialyse, een dialyseplan hebben, een ondersteunende nefroloog hebben, bereid zijn om de immunosuppressie van het transplantaat te stoppen en begrip tonen dat afstoting waarschijnlijk is. Dialyse of kosten in verband met transplantatienier worden niet door de studie ondersteund. Deelnemers die een andere transplantatie van solide organen hebben gehad, worden uitgesloten, evenals degenen met een voorgeschiedenis van allogene stamceltransplantatie.
• Behandeling met corticosteroïden in een dosisequivalent van > 10 mg prednison per dag.
• Gelijktijdig gebruik van andere onderzoeksmiddelen of MCC-gerichte therapieën.
• Elke andere medische of psychologische aandoening dan Merkelcelcarcinoom die het risico op schade voor een proefpersoon aanzienlijk zou verhogen of de interpretatie van onderzoekseindpunten zou verstoren.
• Actieve ongecontroleerde infectie. Humaan immunodeficiëntievirus (hiv)-positieve deelnemers aan zeer actieve antiretrovirale therapie (HAART) met een CD4-telling > 500 cellen/mm^3 worden als gecontroleerd beschouwd, evenals personen met een voorgeschiedenis van hepatitis C die met succes antivirale therapie hebben afgerond met een niet-detecteerbaar virus. belasting, en degenen met hepatitis B die de hepatitis goed onder controle hebben met medicijnen.
• Ongecontroleerde gelijktijdige ziekte. Deelnemers mogen geen ongecontroleerde of gelijktijdige ziekte hebben, waaronder, maar niet beperkt tot, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische aandoeningen/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken.
• Onbehandelde hersenmetastasen. Deelnemers met kleine asymptomatische hersenmetastasen (< 1 cm) of degenen met hersenmetastasen die eerder zijn behandeld met een operatie of radiotherapie, komen in aanmerking voor opname naar goeddunken van de hoofdonderzoeker, zolang aan andere geschiktheidscriteria wordt voldaan.
• Graad 3 of hoger immuungerelateerde bijwerking (iRAE) bij een eerdere PD-1-asblokker. iRAE's zijn persistente door T-cellen gemedieerde ontstekingssyndromen die worden veroorzaakt door PD-1- of PD-L1-remmers, waaronder colitis, nefritis, pneumonitis, myositis, hepatitis en encefalitis.
• Deelnemers die worden behandeld voor een eerdere immuungerelateerde bijwerking (iRAE) zijn uitgesloten, met uitzondering van hormoonsuppletie of corticosteroïdtherapie met een equivalent van maximaal 10 mg prednison per dag, tenzij anders goedgekeurd door PI.
• Studiedeelnemers mogen geen significante actieve onderliggende neurologische ziekte hebben, tenzij goedgekeurd door PI. Milde neuropathie gerelateerd aan diabetes of eerdere chemotherapie is acceptabel.
• Andere medische, sociale of psychiatrische factoren die de medische geschiktheid en/of het vermogen om te voldoen aan de studie belemmeren, zoals bepaald door PI.