基因修饰免疫细胞 (FH-MCVA2TCR) 治疗转移性或不可切除的默克尔细胞癌患者

纳入标准：

• 评估：转移性或不可切除的 Merkel 细胞多瘤病毒 (MCPyV) 相关 Merkel 细胞癌 (VP-MCC)，在先前使用 PD-1 轴免疫检查点抑制剂治疗时或治疗后进展。
• 评估：可能同意接受评估以确定潜在资格的个人必须有转移性或不可切除的默克尔细胞癌 (MCC) 病史（如病历所记录）。
• 评估：能够理解并提供知情同意。
• 参与者必须患有转移性或不可切除的、经组织学证实的病毒阳性 MCC。 必须或已经通过 Fred Hutch/Seattle Cancer Care Alliance (SCCA) 对初始或后续活检或其他病理材料的内部病理学审查来确认诊断。
• 大约 80% 的 MCC 是由默克尔细胞多瘤病毒 (MCPyV) T 抗原引起的，预计该治疗仅对这一人群有效。 Merkel 细胞多瘤病毒阳性可通过以下两种方式之一确定：Merkel 细胞多瘤病毒 T 抗原血清学阳性（首选）或原发性或转移性 MCC 肿瘤病变的免疫组织化学阳性（如果 T 抗原血清学阴性）。
• MCPyV T 抗原血清学将通过华盛顿大学医学中心实验室医学临床免疫学实验室运行的抗默克尔细胞组 (AMERK) 测定法进行。 阳性将定义为默克尔癌蛋白抗体滴度 (MSCTT) 在初始诊断后的任何时间点 >= 75 标准滴度单位 (STU)。 T 抗原血清学阴性但其他方法的 MCPyV 阳性肿瘤的患者将考虑在临床上适当进行额外的 MCPyV 检测，因为 T 抗原血清学检测具有高度特异性，但对 MCPyV 状态不完全敏感。 在这种情况下，将使用 CM2B4 Merkel 细胞多瘤病毒 T 抗原抗体对任何肿瘤病变进行免疫组织化学分析。 MCPyV 在至少 10% 的肿瘤细胞中的表达将被视为阳性。 可以接受在临床上的任何时间点和任何临床实验室进行的 CM2B4 染色。 但是，如果 CM2B4 染色之前未由临床病理实验室作为 MCC 诊断检查的一部分进行，它将在华盛顿大学 (UW)/Fred Hutchinson 癌症研究中心 (FHCRC)/SCCA 的临床诊断病理实验室进行按照标准染色方案。 不需要同时具有 CM2B4 阳性和血清阳性；任何一种都可以接受病毒状态的确认，如果一个阴性而另一个阳性，只要满足其他标准，患者将仍然符合条件。
• 患者之前必须接受过至少一剂 PD-1 轴抑制剂（例如 PD-1 或​​ PD-L1 抑制单克隆抗体（例如 pembrolizumab、nivolumab、avelumab、atezolizumab、durvalumab）在治疗中或治疗后出现 MCC 肿瘤进展，并且未出现 3 级或更高毒性。 从第一次给药 PD-1 轴抑制剂到确定进展之间必须至少间隔 4 周。 如果对假性进展有明显的临床关注（即 检查点抑制剂治疗后进展迅速），必须进行活检以证明真正的进展。 患者可能已经接受过 1 种或多种先前的 MCC 全身治疗。 先前的方案没有上限。 患者可能在新辅助或辅助治疗中接受过抗 PD-1/抗 PD-L1。
• 参与者必须是 HLA-A*02:01 才能使输注的转基因 T 细胞识别抗原-MHC 复合物。 HLA-A2 的 HLA 分型应在获得 HLA 检测许可的临床实验室通过分子方法确定。
• 进入试验时预期寿命必须大于 3 个月。
• 年满 18 岁。 不到 0.5% 的 MCC 发生在 30 岁或以下的个体中，因此该协议仅包括成年患者。
• 能够理解并提供书面知情同意书。
• 如果能生育，愿意遵守生育要求。
• Karnofsky 性能状态 >= 60%。
• 如果没有可用于活检的肿瘤组织，仍将根据研究者的判断考虑患者是否参与。 同样，如果研究者确定由于临床原因不能安全地进行活检，活检可能会被取消或重新安排时间。
• 必须至少过去 3 周：免疫疗法（例如，T 细胞输注、免疫调节剂、白细胞介素、MCC 疫苗、静脉注射免疫球蛋白、扩增的多克隆肿瘤浸润淋巴细胞 [TIL] 或淋巴因子激活的杀伤细胞 [LAK] 疗法） 、自然杀伤 (NK) 疗法、小分子或化学疗法癌症治疗、其他针对 MCC 的研究性药物或其他全身性药物。 辐射没有清除期。
• 血清肌酐 < 2.5 或估计肾小球滤过率 (eGFR) > 30。
• 总胆红素 (tBili) < 3.0。 如果 Tbili > 3 但没有其他肝功能障碍证据，则可能包括疑似吉尔伯特综合征的患者。
• 天冬氨酸转氨酶 (AST) 和丙氨酸转氨酶 (ALT) < 5 x 正常上限 (ULN)。
• =< 1 级呼吸困难。
• 环境空气中的氧饱和度 (SaO2) >= 92%。
• 如果根据主治医师的临床判断进行肺功能测试 (PFT)，患者一秒用力呼气容积 (FEV1) >= 预测值的 50% 和肺一氧化碳扩散能力 (DLCO)（已校正) >= 40% 的预测将符合条件。
• 60 岁或以上的患者需要在研究治疗前 1 年内进行左心室射血分数 (LVEF) 评估。 可以通过超声心动图或多门采集 (MUGA) 扫描确定 LVEF，并且必须 >= 35%。 其他患者的心脏评估由主治医师决定。
• 中性粒细胞绝对计数 (ANC) > 1000 个细胞/mm^3。
• 绝对淋巴细胞计数 (ALC) > 200 个细胞/mm^3。
• 血细胞比容 (HCT) > 30%。
• 血小板计数 > 50K。

排除标准：

• 除非与主要研究者 (PI) 讨论，否则需要免疫抑制治疗的活动性自身免疫性疾病被排除在外。
• 肾脏移植将根据具体情况考虑，需要与 PI 讨论。 如果进行肾移植，患者必须有透析通路、透析计划、支持肾病专家、愿意停止移植免疫抑制，并表示理解可能发生排斥反应。 该研究不支持与移植肾相关的透析或费用。 接受过任何其他实体器官移植的参与者将被排除在外，那些有同种异体干细胞移植史的参与者也将被排除在外。
• 皮质类固醇治疗的剂量相当于每天 > 10 mg 泼尼松。
• 同时使用其他研究药物或 MCC 定向疗法。
• 除默克尔细胞癌外，任何会显着增加对受试者造成伤害的风险或干扰试验终点解释的医学或心理状况。
• 活动性不受控制的感染。 接受高效抗逆转录病毒疗法 (HAART) 且 CD4 计数 > 500 个细胞/mm^3 的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 阳性参与者被视为受控，具有丙型肝炎病史且已成功完成抗病毒治疗且病毒检测不到的个体也是如此负荷，以及那些乙型肝炎患者，他们的肝炎在药物治疗中得到了很好的控制。
• 不受控制的并发疾病。 参与者不得患有不受控制或并发的疾病，包括但不限于症状性充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常或会限制对研究要求的依从性的精神疾病/社会状况。
• 未经治疗的脑转移。 只要满足其他资格标准，主要研究者将酌情考虑将有小的无症状脑转移（< 1 厘米）或脑转移之前接受过手术或放疗的参与者考虑纳入。
• 任何先前 PD-1 轴阻断剂的 3 级或更高免疫相关不良事件 (iRAE)。 iRAE 是由 PD-1 或​​ PD-L1 抑制剂引起的持续性 T 细胞介导的炎症综合征，包括结肠炎、肾炎、肺炎、肌炎、肝炎、脑炎。
• 接受先前免疫相关不良事件 (iRAE) 治疗的参与者被排除在外，除非 PI 另行批准，否则激素补充或皮质类固醇治疗相当于每天高达 10 mg 泼尼松。
• 除非获得 PI 批准，否则研究参与者不得患有显着的活动性潜在神经系统疾病。 与糖尿病或既往化疗相关的轻度神经病变是可以接受的。
• 由 PI 确定的影响医学适当性和/或遵守研究能力的其他医学、社会或精神因素。