Генно-модифицированные иммунные клетки (FH-MCVA2TCR) в лечении пациентов с метастатическим или неоперабельным раком из клеток Меркеля

Критерии включения:

• ОЦЕНКА: Метастатическая или нерезектабельная полиомавирусная карцинома Меркеля (MCPyV), ассоциированная с клеточной карциномой Меркеля (VP-MCC), которая прогрессировала во время или после предшествующего лечения ингибитором контрольной точки иммунной оси PD-1.
• ОЦЕНКА: Лица, которые могут получить согласие на обследование для определения потенциального права на участие, должны иметь в анамнезе метастатическую или неоперабельную карциному из клеток Меркеля (MCC) (что подтверждается медицинской картой).
• ОЦЕНКА: Быть способным понять и дать информированное согласие.
• Участники должны иметь метастатический или неоперабельный, гистологически подтвержденный вирус-положительный MCC. Подтверждение диагноза должно быть выполнено или было проведено путем внутренней патологоанатомической экспертизы первоначальной или последующей биопсии или другого патологического материала в Fred Hutch/Seattle Cancer Care Alliance (SCCA).
• Приблизительно 80% MCC вызваны Т-антигенами полиомавируса клеток Меркеля (MCPyV), и ожидается, что лечение будет эффективным только в этой популяции. Положительный результат на полиомавирус клеток Меркеля можно установить одним из двух способов: положительный серологический анализ Т-антигена полиомавируса клеток Меркеля (предпочтительно) или иммуногистохимия первичного или метастатического опухолевого поражения MCC (если Т-антиген серонегативен).
• Серология MCPyV T-антигена будет проводиться с помощью анализа панели клеток Меркеля (AMERK), проводимого в лаборатории клинической иммунологии Лабораторной медицины Вашингтонского медицинского центра. Положительный результат будет определяться как титр антител к онкобелку Меркеля (MSCTT)> = 75 стандартных единиц титра (STU) в любой момент времени с момента первоначального диагноза и далее. Пациенты с отрицательной серологией Т-антигена, но положительной опухолью MCPyV по другим методикам, будут рассмотрены для дополнительного тестирования MCPyV как клинически целесообразного, поскольку анализы серологии Т-антигена являются высокоспецифичными, но не полностью чувствительными для статуса MCPyV. В этом случае иммуногистохимия любого опухолевого поражения будет проводиться с антителом к ​​Т-антигену полиомавируса клеток Меркеля CM2B4. Положительной считается экспрессия MCPyV не менее чем в 10% опухолевых клеток. Окрашивание CM2B4, выполненное на любом клиническом этапе и в любой клинической лаборатории, может быть принято. Однако, если окрашивание CM2B4 ранее не проводилось лабораторией клинической патологии в рамках диагностического исследования MCC, оно будет выполнено в лаборатории клинической диагностики патологии Вашингтонского университета (UW)/Центра исследования рака Фреда Хатчинсона (FHCRC)/SCCA. согласно стандартным протоколам окрашивания. От людей не требуется, чтобы они были одновременно положительными на CM2B4 и серопозитивными; любой из них будет приемлемым подтверждением вирусного статуса, и если один из них будет отрицательным, а другой положительным, пациент останется подходящим при условии соблюдения других критериев.
• Пациенты должны ранее получать по крайней мере одну дозу ингибитора оси PD-1 (например, PD-1 или PD-L1, ингибирующие моноклональные антитела, такие как пембролизумаб, ниволумаб, авелумаб, атезолизумаб, дурвалумаб), развили прогрессирование их опухоли MCC во время или после лечения, и не развилась токсичность 3 степени или выше. Между введением первой дозы ингибитора оси PD-1 и определением прогрессирования должно пройти не менее четырех недель. Если есть серьезные клинические опасения по поводу псевдопрогрессии (т. прогрессирование развивается быстро после терапии ингибиторами контрольных точек), необходимо выполнить биопсию, чтобы продемонстрировать истинное прогрессирование. Пациенты могли получить 1 или более предшествующих системных схем лечения MCC. Нет верхнего предела для предыдущих схем. Пациенты могли ранее получать анти-PD-1/анти-PD-L1 в неоадъювантной или адъювантной терапии.
• Участники должны иметь HLA-A*02:01, чтобы инфузированные трансгенные Т-клетки распознавали комплексы антиген-MHC. Типирование HLA для HLA-A2 должно быть определено с помощью молекулярных подходов в клинической лаборатории, имеющей лицензию на тестирование HLA.
• Ожидаемая продолжительность жизни должна составлять > 3 месяцев при включении в исследование.
• 18 лет и старше. Менее 0,5% MCC встречаются у лиц в возрасте 30 лет и младше, поэтому протокол включает только взрослых пациентов.
• Способен понимать и давать письменное информированное согласие.
• В случае фертильности готовность соответствовать репродуктивным требованиям.
• Статус производительности Карновского >= 60%.
• В случае отсутствия опухолевой ткани, доступной для биопсии, пациенты все равно будут рассматриваться для участия по усмотрению исследователя. Точно так же, если исследователь определит, что биопсия не может быть безопасно выполнена по клиническим причинам, биопсия может быть отменена или назначена повторно.
• Должно пройти не менее 3 недель с момента любой: иммунотерапии (например, инфузии Т-клеток, иммуномодулирующие агенты, интерлейкины, вакцины MCC, внутривенный иммуноглобулин, расширенная поликлональная опухоль, инфильтрирующая лимфоциты [TIL] или терапия лимфокин-активированными клетками-киллерами [LAK]) , терапия естественными киллерами (NK), низкомолекулярная или химиотерапия для лечения рака, другие исследуемые агенты или другие системные агенты, нацеленные на MCC. Для радиации не существует периода вымывания.
• Креатинин сыворотки < 2,5 или расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) > 30.
• Общий билирубин (tBili) < 3,0. Пациенты с подозрением на синдром Жильбера могут быть включены, если Tbili > 3, но нет других признаков печеночной дисфункции.
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) < 5 x верхняя граница нормы (ВГН).
• =< одышка 1 степени.
• Насыщение кислородом (SaO2) >= 92% на окружающем воздухе.
• Если тесты функции легких (PFT) выполняются на основании клинического заключения лечащего врача, у пациентов с объемом форсированного выдоха за одну секунду (ОФВ1) >= 50% от прогнозируемого и диффузионной способностью легких по монооксиду углерода (DLCO) (скорректированная ) из >= 40% прогнозируемых будут иметь право.
• Пациенты в возрасте 60 лет и старше должны пройти оценку фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) в течение 1 года до начала исследуемого лечения. ФВ ЛЖ может быть определена с помощью эхокардиограммы или многоканального сканирования (MUGA) и должна быть >= 35%. Кардиологическая оценка для других пациентов остается на усмотрение лечащего врача.
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) > 1000 клеток/мм^3.
• Абсолютное количество лимфоцитов (ALC) > 200 клеток/мм^3.
• Гематокрит (HCT) > 30%.
• Количество тромбоцитов > 50 тыс.

Критерий исключения:

• Активное аутоиммунное заболевание, требующее иммуносупрессивной терапии, исключается, если это не согласовано с главным исследователем (PI).
• Трансплантация почки будет рассматриваться в индивидуальном порядке, требуя обсуждения с PI. В случае трансплантации почки пациент должен иметь доступ к диализу, план диализа, поддерживающего нефролога, готовность прекратить иммуносупрессию трансплантата и выразить понимание вероятности отторжения. Диализ или расходы, связанные с трансплантацией почки, не будут подтверждены исследованием. Участники, перенесшие какие-либо другие трансплантации твердых органов, будут исключены, как и те, у кого в анамнезе была трансплантация аллогенных стволовых клеток.
• Терапия кортикостероидами в дозе, эквивалентной > 10 мг преднизона в день.
• Одновременное использование других исследуемых агентов или направленной терапии MCC.
• Любое медицинское или психологическое состояние, кроме карциномы из клеток Меркеля, которое может значительно увеличить риск причинения вреда субъекту или помешать интерпретации конечных точек исследования.
• Активная неконтролируемая инфекция. Участники с положительной реакцией на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), получающие высокоактивную антиретровирусную терапию (ВААРТ) с числом CD4 > 500 клеток/мм^3, считаются контролируемыми, как и лица с гепатитом С в анамнезе, успешно завершившие противовирусную терапию с неопределяемым уровнем вируса. нагрузка, и те с гепатитом B, у которых гепатит хорошо контролируется с помощью лекарств.
• Неконтролируемое сопутствующее заболевание. У участников не должно быть неконтролируемых или сопутствующих заболеваний, включая, помимо прочего, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психические заболевания/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Нелеченные метастазы в головной мозг. Участники с небольшими бессимптомными метастазами в головной мозг (<1 см) или с метастазами в головной мозг, ранее получавшие хирургическое вмешательство или лучевую терапию, будут рассматриваться для включения по усмотрению главного исследователя при условии соблюдения других критериев приемлемости.
• Нежелательное явление, связанное с иммунной системой (iRAE) 3 степени или выше при приеме любого ранее блокирующего агента оси PD-1. iRAE представляют собой персистирующие воспалительные синдромы, опосредованные Т-клетками, вызванные ингибиторами PD-1 или PD-L1, включая колит, нефрит, пневмонит, миозит, гепатит, энцефалит.
• Исключаются участники, получающие лечение по поводу предшествующего нежелательного явления, связанного с иммунной системой (iRAE), за исключением гормональных добавок или терапии кортикостероидами в эквиваленте до 10 мг преднизолона в день, если иное не одобрено PI.
• У участников исследования не должно быть серьезного активного основного неврологического заболевания, если только оно не одобрено PI. Легкая невропатия, связанная с диабетом или предшествующей химиотерапией, допустима.
• Другой медицинский, социальный или психиатрический фактор, препятствующий медицинскому назначению и/или возможности пройти исследование, как это определено PI.