Genmodificerede immunceller (FH-MCVA2TCR) til behandling af patienter med metastatisk eller uoperabel Merkelcellekræft

Inklusionskriterier:

• EVALUERING: Metastatisk eller uoperabelt Merkelcelle polyomavirus (MCPyV)-associeret Merkelcellecarcinom (VP-MCC), der er udviklet på eller efter tidligere behandling med en PD-1-akse immun checkpoint-hæmmer.
• EVALUERING: Personer, der kan få samtykke til at gennemgå en evaluering for at bestemme potentiel berettigelse, skal have en historie med metastatisk eller ikke-operabelt Merkelcellecarcinom (MCC) (som dokumenteret i journalen).
• EVALUERING: Være i stand til at forstå og give informeret samtykke.
• Deltagerne skal have metastatisk eller ikke-operabel, histologisk bekræftet virus-positiv MCC. Bekræftelse af diagnosen skal være eller være blevet udført ved intern patologisk gennemgang af indledende eller efterfølgende biopsi eller andet patologisk materiale hos Fred Hutch/Seattle Cancer Care Alliance (SCCA).
• Ca. 80 % af MCC'er er forårsaget af Merkel celle polyomavirus (MCPyV) T-antigener, og behandlingen forventes kun at være effektiv i denne population. Merkel celle polyomavirus positivitet kan etableres på en af ​​to måder: positiv Merkel celle polyomavirus T-antigen-serologi (foretrukket) eller immunhistokemi af en primær eller metastatisk MCC-tumorlæsion (hvis T-antigen seronegativ).
• MCPyV T Antigenserologi vil blive udført med anti-Merkel celle panel (AMERK) assay, der køres gennem University of Washington Medical Center Laboratory Medicine Clinical Immunology Laboratory. Positivitet vil blive defineret som en Merkel oncoprotein-antistoftiter (MSCTT) på >= 75 standardtiterenheder (STU) på et hvilket som helst tidspunkt fra den første diagnose og fremefter. Patienter med negativ T-antigen-serologi, men MCPyV-positiv tumor ved hjælp af andre metoder, vil blive overvejet for yderligere MCPyV-testning, hvis det er klinisk passende, da T-antigen-serologianalyserne er meget specifikke, men ufuldstændigt følsomme for MCPyV-status. I dette tilfælde vil immunhistokemi af enhver tumorlæsion blive udført med CM2B4 Merkel celle polyomavirus T antigen antistoffet. Ekspression af MCPyV i mindst 10 % af tumorcellerne vil blive betragtet som positiv. CM2B4-farvning udført på ethvert tidspunkt klinisk og på ethvert klinisk laboratorium kan accepteres. Men hvis CM2B4-farvning ikke tidligere er blevet udført af et klinisk patologisk laboratorium som en del af MCC diagnostisk oparbejdning, vil det blive udført i et klinisk diagnostisk patologisk laboratorium ved University of Washington (UW)/Fred Hutchinson Cancer Research Center (FHCRC)/SCCA i henhold til standard farvningsprotokoller. Det kræves ikke, at personer har både CM2B4-positivitet og seropositivitet; enten vil være acceptabel bekræftelse af viral status, og hvis den ene er negativ og den anden positiv, vil patienten forblive kvalificeret, forudsat at andre kriterier er opfyldt.
• Patienter skal tidligere have været behandlet med mindst én dosis af en PD-1-aksehæmmer (f. PD-1 eller PD-L1-hæmmende monoklonalt antistof såsom pembrolizumab, nivolumab, avelumab, atezolizumab, durvalumab), udviklede progression af deres MCC-tumor på eller efter behandling og udviklede ikke grad 3 eller højere toksicitet. Der skal være gået mindst fire uger mellem administration af den første dosis af PD-1-aksehæmmer og progression. Hvis der er betydelig klinisk bekymring for pseudoprogression (dvs. progression udviklet hurtigt efter checkpoint-hæmmerbehandling), skal biopsi udføres for at påvise ægte progression. Patienter kan have modtaget 1 eller flere tidligere systemiske regimer for MCC. Der er ingen øvre grænse for tidligere regimer. Patienter kan tidligere have modtaget anti-PD-1/anti-PD-L1 i neoadjuverende eller adjuverende omgivelser.
• Deltagerne skal være HLA-A*02:01, for at infunderede transgene T-celler kan genkende antigen-MHC-komplekser. HLA-typebestemmelse for HLA-A2 bør bestemmes gennem molekylære tilgange på et klinisk laboratorium, der er licenseret til HLA-testning.
• Den forventede levealder skal forventes at være > 3 måneder ved forsøgets indtræden.
• 18 år eller ældre. Færre end 0,5 % af MCC forekommer hos personer i alderen 30 år eller yngre, og protokollen omfatter derfor kun voksne patienter.
• I stand til at forstå og give et skriftligt informeret samtykke.
• Hvis frugtbar, vilje til at overholde reproduktive krav.
• Karnofsky præstationsstatus på >= 60 %.
• Hvis der ikke er noget tumorvæv, der er tilgængeligt for biopsi, vil patienter stadig blive overvejet for deltagelse, efter investigatorens skøn. Tilsvarende, hvis en investigator skulle fastslå, at en biopsi ikke kan udføres sikkert af kliniske årsager, kan biopsier blive annulleret eller genindsat.
• Der skal være gået mindst 3 uger siden enhver: immunterapi (f.eks. T-celle-infusioner, immunmodulerende midler, interleukiner, MCC-vacciner, intravenøs immunglobulin, ekspanderet polyklonal tumorinfiltrerende lymfocyt [TIL] eller lymfokinaktiveret dræbercelle [LAK]-terapi) , naturlig dræberbehandling (NK), kræftbehandling med små molekyler eller kemoterapi, andre undersøgelsesmidler eller andre systemiske midler, der er målrettet mod MCC. Der er ingen udvaskningsperiode for stråling.
• Serumkreatinin < 2,5 eller estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR) > 30.
• Total bilirubin (tBili) < 3,0. Patienter med mistanke om Gilbert syndrom kan inkluderes, hvis Tbili > 3, men ingen andre tegn på leverdysfunktion.
• Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) < 5 x øvre normalgrænse (ULN).
• =< grad 1 dyspnø.
• Iltmætning (SaO2) >= 92% på omgivende luft.
• Hvis der udføres lungefunktionstests (PFT'er) baseret på den behandlende læges kliniske vurdering, vil patienter med forceret ekspiratorisk volumen i et sekund (FEV1) >= 50 % af forudsagt og diffusionskapacitet i lungen for kulilte (DLCO) (korrigeret) ) på >= 40 % af det forventede vil være berettiget.
• Patienter på 60 år eller ældre skal have foretaget venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) evaluering inden for 1 år før undersøgelsesbehandling. LVEF kan etableres med ekkokardiogram eller multigated acquisition (MUGA) scanning og skal være >= 35 %. Hjerteevaluering for andre patienter er efter den behandlende læges skøn.
• Absolut neutrofiltal (ANC) > 1000 celler/mm^3.
• Absolut lymfocyttal (ALC) > 200 celler/mm^3.
• Hæmatokrit (HCT) > 30%.
• Blodpladetal > 50K.

Ekskluderingskriterier:

• Aktiv autoimmun sygdom, der kræver immunsuppressiv terapi, er udelukket, medmindre det diskuteres med den primære investigator (PI).
• Nyretransplantation vil blive overvejet fra sag til sag, hvilket kræver diskussion med PI. Ved nyretransplantation skal patienten have dialyseadgang, dialyseplan, støttende nefrolog, vilje til at stoppe transplantationsimmunsuppression og udtrykke forståelse for, at afvisning er sandsynlig. Dialyse eller omkostninger i forbindelse med transplanteret nyre vil ikke blive understøttet af undersøgelsen. Deltagere, der har fået andre solide organtransplantationer, vil blive udelukket, ligesom dem med en historie med allogen stamcelletransplantation.
• Kortikosteroidbehandling med en dosisækvivalent på > 10 mg prednison pr. dag.
• Samtidig brug af andre undersøgelsesmidler eller MCC-styrede terapier.
• Enhver anden medicinsk eller psykologisk tilstand end Merkel-cellekarcinom, der ville øge risikoen for skade på et forsøgsperson væsentligt eller forstyrre fortolkningen af ​​forsøgets endepunkter.
• Aktiv ukontrolleret infektion. Human immundefektvirus (HIV)-positive deltagere i højaktiv antiretroviral terapi (HAART) med et CD4-tal > 500 celler/mm^3 betragtes som kontrollerede, ligesom personer med en historie med hepatitis C, som med succes har afsluttet antiviral behandling med en ikke-detekterbar virus belastning, og dem med hepatitis B, som har hepatitis godt kontrolleret på medicin.
• Ukontrolleret samtidig sygdom. Deltagerne må ikke have ukontrolleret eller samtidig sygdom, herunder, men ikke begrænset til, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav.
• Ubehandlede hjernemetastaser. Deltagere med små asymptomatiske hjernemetastaser (< 1 cm) eller dem med hjernemetastaser, der tidligere er blevet behandlet med kirurgi eller strålebehandling, vil blive overvejet til inklusion efter hovedforskerens skøn, så længe andre berettigelseskriterier er opfyldt.
• Grad 3 eller højere immunrelateret bivirkning (iRAE) til et hvilket som helst tidligere PD-1-akseblokerende middel. iRAE'er er vedvarende T-cellemedierede inflammatoriske syndromer forårsaget af PD-1- eller PD-L1-hæmmere, herunder colitis, nefritis, pneumonitis, myositis, hepatitis, encephalitis.
• Deltagere, der modtager behandling for tidligere immunrelateret bivirkning (iRAE), er udelukket, med undtagelse af hormontilskud eller kortikosteroidbehandling svarende til op til 10 mg prednison pr. dag, medmindre andet er godkendt af PI.
• Studiedeltagere må ikke have signifikant aktiv underliggende neurologisk sygdom, medmindre den er godkendt af PI. Mild neuropati relateret til diabetes eller tidligere kemoterapi er acceptabel.
• Andre medicinske, sociale eller psykiatriske faktorer, der forstyrrer medicinsk egnethed og/eller evne til at overholde undersøgelsen, som bestemt af PI.