Génmódosított immunsejtek (FH-MCVA2TCR) áttétes vagy nem reszekálható Merkel-sejtrákos betegek kezelésében

Bevételi kritériumok:

• ÉRTÉKELÉS: Áttétes vagy nem reszekálható Merkel-sejtes poliomavírus (MCPyV)-asszociált Merkel-sejtes karcinóma (VP-MCC), amely a PD-1 tengely immunellenőrzőpont-gátlóval történő előzetes kezelés során vagy azt követően progressziót szenvedett.
• ÉRTÉKELÉS: Azoknak a személyeknek, akiknek beleegyezését kérhetik a potenciális alkalmasság megállapítása céljából végzett értékelésbe, metasztatikus vagy nem reszekálható Merkel-sejtes karcinómával (MCC) kell szerepelniük (az orvosi feljegyzések alapján).
• ÉRTÉKELÉS: legyen képes megérteni és tájékozott beleegyezést adni.
• A résztvevőknek áttétes vagy nem reszekálható, szövettanilag igazolt vírus-pozitív MCC-vel kell rendelkezniük. A diagnózis megerősítését a Fred Hutch/Seattle Cancer Care Alliance (SCCA) által végzett kezdeti vagy későbbi biopszia vagy más kóros anyag belső patológiai vizsgálatával kell megerősíteni.
• Az MCC-k körülbelül 80%-át a Merkel sejtes poliomavírus (MCPyV) T antigének okozzák, és a kezelés várhatóan csak ebben a populációban lesz hatékony. A Merkel-sejtes poliomavírus-pozitivitás két módszer egyikével állapítható meg: pozitív Merkel-sejtes poliomavírus T-antigén-szerológia (előnyös) vagy primer vagy metasztatikus MCC-daganat-lézió immunhisztokémiája (ha a T-antigén szeronegatív).
• Az MCPyV T antigén szerológiát az anti-Merkel sejtpanel (AMERK) vizsgálattal végzik, amely a Washingtoni Egyetem Orvosi Központ Laboratóriumi Medicine Klinikai Immunológiai Laboratóriumán keresztül fut. A pozitivitás a Merkel onkoprotein antitest titer (MSCTT) értéke >= 75 standard titer egység (STU) a kezdeti diagnózistól számítva bármely időpontban. Azoknál a betegeknél, akiknél negatív T-antigén-szerológia, de más módszerekkel MCPyV-pozitív tumor, további MCPyV-tesztet kell végezni, ha klinikailag megfelelő, mivel a T-antigén-szerológiai vizsgálatok nagyon specifikusak, de nem teljesen érzékenyek az MCPyV-státuszra. Ebben az esetben bármely daganatos elváltozás immunhisztokémiáját a CM2B4 Merkel sejtes poliomavírus T antigén antitesttel végezzük. Az MCPyV expressziója a tumorsejtek legalább 10%-ában pozitívnak tekinthető. A klinikailag bármely ponton és bármely klinikai laboratóriumban végzett CM2B4 festés elfogadható. Ha azonban a CM2B4 festést korábban nem végezte el klinikai patológiai laboratórium az MCC diagnosztikai munka részeként, akkor azt a Washingtoni Egyetem (UW)/Fred Hutchinson Rákkutató Központ (FHCRC)/SCCA klinikai diagnosztikai patológiai laboratóriumában végzik el. szabványos festési protokollok szerint. A személyeknek nem kell egyszerre CM2B4-pozitivitással és szeropozitivással rendelkezniük; bármelyik elfogadható megerősítése a vírus státuszának, és ha az egyik negatív, a másik pozitív, a beteg továbbra is jogosult marad, feltéve, hogy más kritériumok teljesülnek.
• A betegeket korábban legalább egy adag PD-1 tengelygátlóval kezelték (pl. A PD-1 vagy PD-L1 gátló monoklonális antitestek, például pembrolizumab, nivolumab, avelumab, atezolizumab, durvalumab) MCC-tumoruk progresszióját fejlesztette ki a kezelés során vagy azt követően, és nem alakult ki 3-as vagy magasabb fokú toxicitás. A PD-1 tengelygátló első dózisának beadása és a progresszió meghatározása között legalább négy hétnek kell eltelnie. Ha jelentős klinikai aggodalomra ad okot a pszeudoprogresszió (pl. a progresszió gyorsan fejlődött a checkpoint inhibitor terápia után), biopsziát kell végezni a valódi progresszió kimutatására. Előfordulhat, hogy a betegek 1 vagy több korábbi szisztémás kezelést kaptak MCC miatt. A korábbi kezeléseknek nincs felső határa. Előfordulhat, hogy a betegek korábban anti-PD-1/anti-PD-L1-et kaptak neoadjuváns vagy adjuváns kezelésben.
• A résztvevőknek HLA-A*02:01-nek kell lenniük ahhoz, hogy az infundált transzgenikus T-sejtek felismerjék az antigén-MHC komplexeket. A HLA-A2 HLA tipizálását molekuláris megközelítéssel kell meghatározni egy HLA-tesztekre engedéllyel rendelkező klinikai laboratóriumban.
• A várható élettartam a próba megkezdésekor 3 hónapnál hosszabb.
• 18 éves vagy idősebb. Az MCC kevesebb, mint 0,5%-a fordul elő 30 éves vagy annál fiatalabb egyéneknél, így a protokoll csak felnőtt betegeket tartalmaz.
• Képes megérteni és írásos beleegyező nyilatkozatot adni.
• Ha termékeny, hajlandó megfelelni a szaporodási követelményeknek.
• Karnofsky teljesítménye >= 60%.
• Ha nincs biopsziához hozzáférhető tumorszövet, a vizsgáló döntése alapján továbbra is figyelembe kell venni a betegek részvételét. Hasonlóképpen, ha a vizsgáló megállapítja, hogy a biopsziát klinikai okok miatt nem lehet biztonságosan elvégezni, a biopsziát törölni lehet vagy újra lehet rendelni.
• Legalább 3 hétnek el kell telnie az alábbi esetekben: immunterápia (például T-sejt infúziók, immunmoduláló szerek, interleukinok, MCC vakcinák, intravénás immunglobulin, expandált poliklonális tumort infiltráló limfocita [TIL] vagy limfokin-aktivált gyilkos sejt [LAK] terápia) , természetes gyilkos (NK) terápia, kis molekulájú vagy kemoterápiás rákkezelés, egyéb vizsgálati szerek vagy egyéb szisztémás szerek, amelyek az MCC-t célozzák. A sugárzásnak nincs kimosódási időszaka.
• Szérum kreatinin < 2,5 vagy becsült glomeruláris filtrációs ráta (eGFR) > 30.
• Összes bilirubin (tBili) < 3,0. Gilbert-szindróma gyanújával rendelkező betegek bevonhatók, ha a Tbili > 3, de nincs más májműködési zavarra utaló jel.
• Az aszpartát-aminotranszferáz (AST) és az alanin-aminotranszferáz (ALT) a normálérték felső határának (ULN) 5-szöröse.
• =< 1. fokozatú nehézlégzés.
• Oxigéntelítettség (SaO2) >= 92% a környezeti levegőn.
• Ha a tüdőfunkciós teszteket (PFT) a kezelőorvos klinikai megítélése alapján végzik el, akkor az egy másodperc alatt kényszerített kilégzési térfogatú betegeknél (FEV1) >= a tüdő előre jelzett és szén-monoxid (DLCO) diffúziós kapacitásának 50%-a (korrigált ) az előre jelzett érték >= 40%-a lesz jogosult.
• A 60 éves vagy annál idősebb betegeknél a bal kamrai ejekciós frakciót (LVEF) a vizsgálati kezelés előtt egy éven belül el kell végezni. Az LVEF echokardiográfiával vagy többszörös adatfelvétellel (MUGA) állapítható meg, és 35%-nál nagyobbnak kell lennie. A többi beteg szívműködésének értékelése a kezelőorvos döntése alapján történik.
• Abszolút neutrofilszám (ANC) > 1000 sejt/mm^3.
• Abszolút limfocitaszám (ALC) > 200 sejt/mm^3.
• Hematokrit (HCT) > 30%.
• Thrombocytaszám > 50K.

Kizárási kritériumok:

• Az immunszuppresszív terápiát igénylő aktív autoimmun betegség kizárt, hacsak nem beszélik meg a vezető kutatóval (PI).
• A veseátültetést eseti alapon mérlegelik, amely megbeszélést igényel a PI-vel. Veseátültetés esetén a páciensnek rendelkeznie kell dialízissel, dialízistervvel, támogató nefrológussal, hajlandónak kell lennie a transzplantációs immunszuppresszió leállítására, és kifejeznie kell annak megértését, hogy a kilökődés valószínű. A vizsgálat nem támogatja a dialízist vagy a veseátültetéssel kapcsolatos költségeket. Kizárásra kerülnek azok a résztvevők, akiknek más szilárd szervátültetésen esett át, csakúgy, mint azok, akiknek kórtörténetében allogén őssejt-transzplantáció szerepel.
• Kortikoszteroid terápia > 10 mg prednizon napi egyenértékben.
• Más vizsgálati szerek vagy MCC által irányított terápiák egyidejű alkalmazása.
• A Merkel-sejtes karcinómától eltérő bármely olyan egészségügyi vagy pszichológiai állapot, amely jelentősen növeli az alany károsodásának kockázatát, vagy zavarja a vizsgálati végpontok értelmezését.
• Aktív, ellenőrizetlen fertőzés. A humán immundeficiencia vírus (HIV) pozitív résztvevői nagyon aktív antiretrovirális terápiában (HAART) részesültek, ha CD4-száma > 500 sejt/mm^3, csakúgy, mint azok a személyek, akiknek a kórtörténetében hepatitis C szerepel, és sikeresen befejezték az antivirális kezelést egy kimutathatatlan vírussal. terhelést, valamint a hepatitis B-ben szenvedőket, akiknél a hepatitis jól kontrollált gyógyszeres kezeléssel.
• Kontrollálatlan egyidejű betegség. A résztvevőknek nem lehetnek kontrollálatlan vagy egyidejű betegségei, beleértve, de nem kizárólagosan, tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, instabil angina pectorist, szívritmuszavart vagy pszichiátriai betegséget/szociális helyzeteket, amelyek korlátoznák a tanulmányi követelményeknek való megfelelést.
• Kezeletlen agyi metasztázisok. A kis, tünetmentes agyi áttétekkel (< 1 cm) rendelkező, vagy korábban műtéttel vagy sugárterápiával kezelt agyi áttétekkel rendelkező résztvevők felvételét a vizsgálatvezető belátása szerint mérlegelik, amennyiben más alkalmassági kritériumok teljesülnek.
• 3. vagy magasabb fokozatú immunrendszerrel kapcsolatos nemkívánatos esemény (iRAE) bármely korábbi PD-1 tengelyblokkoló szerrel szemben. Az iRAE-k PD-1 vagy PD-L1 inhibitorok által okozott perzisztens T-sejt által közvetített gyulladásos szindrómák, beleértve a vastagbélgyulladást, nephritist, tüdőgyulladást, myositist, hepatitist és encephalitist.
• Azok a résztvevők, akik korábbi immunrendszerrel kapcsolatos mellékhatás (iRAE) miatt kaptak kezelést, kizárásra kerülnek, kivéve a hormonpótló vagy kortikoszteroid-kezelést, legfeljebb napi 10 mg prednizonnal egyenértékű, hacsak a PI másként nem hagyja jóvá.
• A vizsgálatban résztvevőknek nem lehet jelentős aktív neurológiai alapbetegsége, kivéve, ha a PI jóváhagyja. Cukorbetegséggel vagy korábbi kemoterápiával kapcsolatos enyhe neuropátia elfogadható.
• Egyéb orvosi, szociális vagy pszichiátriai tényező, amely megzavarja az orvosi alkalmasságot és/vagy a vizsgálatnak való megfelelés képességét, a PI meghatározása szerint.