Células inmunitarias genéticamente modificadas (FH-MCVA2TCR) en el tratamiento de pacientes con cáncer de células de Merkel metastásico o irresecable

Criterios de inclusión:

• EVALUACIÓN: Carcinoma de células de Merkel (VP-MCC) asociado al poliomavirus de células de Merkel (MCPyV) metastásico o no resecable que ha progresado durante o después del tratamiento previo con un inhibidor del punto de control inmunitario del eje PD-1.
• EVALUACIÓN: Las personas que pueden recibir consentimiento para someterse a una evaluación para determinar la elegibilidad potencial deben tener antecedentes de carcinoma de células de Merkel (MCC) metastásico o no resecable (según lo documentado por el registro médico).
• EVALUACIÓN: Ser capaz de comprender y dar consentimiento informado.
• Los participantes deben tener MCC positivo para virus confirmado histológicamente, metastásico o irresecable. La confirmación del diagnóstico debe realizarse o haberse realizado mediante una revisión patológica interna de una biopsia inicial o posterior u otro material patológico en Fred Hutch/Seattle Cancer Care Alliance (SCCA).
• Aproximadamente el 80 % de los MCC son causados ​​por antígenos T del poliomavirus de células de Merkel (MCPyV) y se espera que el tratamiento solo sea eficaz en esta población. La positividad del poliomavirus de células de Merkel puede establecerse a través de uno de dos medios: serología positiva para el antígeno T del poliomavirus de células de Merkel (preferido) o inmunohistoquímica de una lesión tumoral primaria o metastásica de MCC (si el antígeno T es seronegativo).
• La serología del antígeno MCPyV T se realizará con el ensayo del panel de células anti-Merkel (AMERK) realizado a través del Laboratorio de Inmunología Clínica de Medicina del Centro Médico de la Universidad de Washington. La positividad se definirá como un título de anticuerpos contra la oncoproteína de Merkel (MSCTT) de >= 75 unidades de título estándar (STU) en cualquier momento desde el diagnóstico inicial en adelante. Los pacientes con serología de antígeno T negativa pero tumor positivo para MCPyV por otras metodologías serán considerados para pruebas adicionales de MCPyV según corresponda clínicamente, ya que los ensayos de serología de antígeno T son altamente específicos pero incompletamente sensibles para el estado de MCPyV. En este caso, la inmunohistoquímica de cualquier lesión tumoral se realizará con el anticuerpo anti-antígeno T del poliomavirus de células de Merkel CM2B4. Se considerará positiva la expresión de MCPyV en al menos el 10% de las células tumorales. Se puede aceptar la tinción de CM2B4 realizada en cualquier momento clínico y en cualquier laboratorio clínico. Sin embargo, si la tinción de CM2B4 no ha sido realizada previamente por un laboratorio de patología clínica como parte del diagnóstico de MCC, se realizará en un laboratorio de patología de diagnóstico clínico en la Universidad de Washington (UW)/Fred Hutchinson Cancer Research Center (FHCRC)/SCCA según los protocolos de tinción estándar. No se requiere que las personas tengan tanto positividad como seropositividad para CM2B4; cualquiera de los dos será una confirmación aceptable del estado viral y, si uno es negativo y el otro positivo, el paciente seguirá siendo elegible siempre que se cumplan otros criterios.
• Los pacientes deben haber sido tratados previamente con al menos una dosis de un inhibidor del eje PD-1 (p. El anticuerpo monoclonal inhibidor de PD-1 o PD-L1, como pembrolizumab, nivolumab, avelumab, atezolizumab, durvalumab), desarrollaron progresión de su tumor MCC durante o después del tratamiento, y no desarrollaron toxicidad de grado 3 o superior. Deben haber transcurrido al menos cuatro semanas entre la administración de la primera dosis del inhibidor del eje PD-1 y la determinación de la progresión. Si existe una preocupación clínica significativa por la pseudoprogresión (es decir, progresión se desarrolló rápidamente después de la terapia con inhibidores de puntos de control), se debe realizar una biopsia para demostrar una progresión verdadera. Los pacientes pueden haber recibido 1 o más regímenes sistémicos previos para MCC. No hay un límite superior en los regímenes anteriores. Los pacientes pueden haber recibido previamente anti-PD-1/anti-PD-L1 en el entorno neoadyuvante o adyuvante.
• Los participantes deben tener HLA-A*02:01 para que las células T transgénicas infundidas reconozcan los complejos antígeno-MHC. La tipificación de HLA para HLA-A2 debe determinarse a través de enfoques moleculares en un laboratorio clínico autorizado para realizar pruebas de HLA.
• Se debe anticipar que la expectativa de vida sea > 3 meses al momento del ingreso al ensayo.
• 18 años de edad o más. Menos del 0,5 % de los CCM ocurren en personas de 30 años o menos, por lo que el protocolo incluye solo a pacientes adultos.
• Capaz de comprender y proporcionar un consentimiento informado por escrito.
• Si es fértil, disposición a cumplir con los requisitos reproductivos.
• Estado funcional de Karnofsky de >= 60 %.
• En caso de que no haya tejido tumoral al que se pueda acceder para la biopsia, se considerará la participación de los pacientes, a criterio del investigador. De manera similar, si un investigador determina que una biopsia no se puede realizar de manera segura por razones clínicas, las biopsias pueden cancelarse o reprogramarse.
• Deben haber pasado al menos 3 semanas desde cualquier: inmunoterapia (por ejemplo, infusiones de células T, agentes inmunomoduladores, interleucinas, vacunas MCC, inmunoglobulina intravenosa, linfocitos infiltrantes de tumores policlonales expandidos [TIL] o terapia con células asesinas activadas por linfoquinas [LAK]) , terapia con asesino natural (NK), tratamiento del cáncer con quimioterapia o moléculas pequeñas, otros agentes en investigación u otros agentes sistémicos que se dirigen a MCC. No hay período de lavado para la radiación.
• Creatinina sérica < 2,5 o tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) > 30.
• Bilirrubina total (tBili) < 3,0. Los pacientes con sospecha de síndrome de Gilbert pueden incluirse si Tbili > 3 pero sin otra evidencia de disfunción hepática.
• Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) < 5 veces el límite superior normal (ULN).
• =< disnea grado 1.
• Saturación de oxígeno (SaO2) >= 92% en aire ambiente.
• Si las pruebas de función pulmonar (PFT) se realizan con base en el juicio clínico del médico tratante, los pacientes con volumen espiratorio forzado en un segundo (FEV1) >= 50% del predicho y capacidad de difusión del pulmón para monóxido de carbono (DLCO) (corregido ) de >= 40% de lo previsto serán elegibles.
• Los pacientes de 60 años de edad o más deben someterse a una evaluación de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) dentro del año anterior al tratamiento del estudio. La FEVI se puede establecer con un ecocardiograma o una exploración de adquisición multigated (MUGA), y debe ser >= 35 %. La evaluación cardíaca para otros pacientes queda a criterio del médico tratante.
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) > 1000 células/mm^3.
• Recuento absoluto de linfocitos (ALC) > 200 células/mm^3.
• Hematocrito (HCT) > 30%.
• Recuento de plaquetas > 50K.

Criterio de exclusión:

• Se excluye la enfermedad autoinmune activa que requiere terapia inmunosupresora a menos que se discuta con el investigador principal (PI).
• El trasplante de riñón se considerará caso por caso, lo que requerirá una discusión con el PI. Si se trata de un trasplante de riñón, el paciente debe tener acceso a la diálisis, un plan de diálisis, un nefrólogo de apoyo, la voluntad de detener la inmunosupresión del trasplante y expresar que comprende que es probable el rechazo. El estudio no cubrirá la diálisis ni los costos relacionados con el trasplante de riñón. Se excluirán los participantes que hayan tenido otros trasplantes de órganos sólidos, al igual que aquellos con antecedentes de trasplante alogénico de células madre.
• Terapia con corticosteroides a una dosis equivalente de > 10 mg de prednisona por día.
• Uso concurrente de otros agentes en investigación o terapias dirigidas por MCC.
• Cualquier condición médica o psicológica distinta del carcinoma de células de Merkel que aumentaría significativamente el riesgo de daño a un sujeto o interferiría con la interpretación de los criterios de valoración del ensayo.
• Infección activa no controlada. Los participantes positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que reciben terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA) con un recuento de CD4 > 500 células/mm^3 se consideran controlados, al igual que las personas con antecedentes de hepatitis C que han completado con éxito la terapia antiviral con una tasa viral indetectable. carga, y aquellos con hepatitis B que tienen hepatitis bien controlada con medicamentos.
• Enfermedad concurrente no controlada. Los participantes no pueden tener enfermedades no controladas o concurrentes, incluidas, entre otras, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedades psiquiátricas/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Metástasis cerebrales no tratadas. Los participantes con metástasis cerebrales asintomáticas pequeñas (< 1 cm) o aquellos con metástasis cerebrales tratadas previamente con cirugía o radioterapia se considerarán para su inclusión a discreción del investigador principal, siempre que se cumplan otros criterios de elegibilidad.
• Evento adverso relacionado con el sistema inmunitario (iRAE) de grado 3 o superior a cualquier agente bloqueador del eje PD-1 anterior. Los iRAE son síndromes inflamatorios persistentes mediados por células T causados ​​por inhibidores de PD-1 o PD-L1 que incluyen colitis, nefritis, neumonitis, miositis, hepatitis y encefalitis.
• Se excluyen los participantes que reciben tratamiento por un evento adverso relacionado con el sistema inmunitario (iRAE) anterior, con la excepción de la suplementación hormonal o la terapia con corticosteroides en el equivalente de hasta 10 mg de prednisona por día, a menos que el IP apruebe lo contrario.
• Los participantes del estudio no deben tener una enfermedad neurológica subyacente activa significativa, a menos que sea aprobado por PI. Es aceptable una neuropatía leve relacionada con diabetes o quimioterapia previa.
• Otro factor médico, social o psiquiátrico que interfiere con la idoneidad médica y/o la capacidad para cumplir con el estudio, según lo determine el PI.