Betametasoni (Betapred®) esilääkityksenä leikkauksen jälkeisen oksentelun ja nielurisojen poiston jälkeisen kivun vähentämiseen

Steroideja käytetään rutiininomaisesti vähentämään kipua ja pahoinvointia, erityisesti leikkauksissa, joissa on korkea leikkauksen jälkeinen kipu. Suurin osa kansainvälisistä nielurisojen poistoa (TE) koskevista tutkimuksista tehdään deksametasonilla, jota käytetään suuressa osassa maailmaa. Myös steroidien käyttöä lasten TE:n yhteydessä tutkitaan enemmän kuin aikuisilla. Islam et al 2011 osoittivat tutkimuksessa, että deksametasoni (8 mg) vähensi leikkauksen jälkeistä pahoinvointia 24 tunnin ajan tutkimuspopulaatiossa, jossa oli sekä lapsia että aikuisia. Mc Kean ym. 2006 tutkivat 10 mg:n deksametasonin vaikutusta pahoinvointiin aikuisilla TE:n jälkeen seitsemän päivän aikana. Vaikutus havaittiin ensimmäisten 24 tunnin aikana, mutta ei jäljellä olevien päivien aikana. Leikkauksen jälkeisen kivun osalta tutkimustulokset eroavat steroidien vaikutuksen suhteen TE:ssä. Mc Kean ym. 2006 osoittivat merkittävästi pienempiä arvioituja kipuja leikkauspäivänä ja päivänä 4–7 yhden deksametasoniannoksen jälkeen leikkauksen aikana. Stewart ym. 2002 ovat osoittaneet, että ennen leikkausta annetun deksametasonin (8 mg) ja pienentyvän annoksen avulla 8 päivän aikana leikkauksen jälkeen [2 mgx2 4 päivää ja sitten 2 mgx1 4 päivää] potilaan arvioitu kipu ja lisäkivun kulutus lievittäjiä on vähennetty. Michele et al 1999, toisaalta, eivät havainneet mitään vaikutusta kipuun 10 päivän aikana huolimatta suhteellisen suuresta peroperatiivisesta deksametasoniannoksesta (20 mg). Lapsilla on kuitenkin tutkimuksia, jotka viittaavat siihen, että deksametasonin ja lasten TE:n jälkeisen leikkauksen jälkeisen verenvuodon välillä on annoksesta riippuvainen suhde. Czarnetzkin et al 2008 tekemässä tutkimuksessa deksametasonia käytettiin 0,05, 0,15 ja 0,5 mg/kg peroperatiivisesti. Tässä tutkimuksessa havaittiin, että 0,5 mg/kg deksametasonia lisäsi verenvuotoriskiä 4 %:sta 24 %:iin, mikä johti tutkimuksen ennenaikaiseen lopettamiseen verenvuotoriskin vuoksi. Vuonna 2012 Plante et al. teki meta-analyysin steroidien vaikutuksesta verenvuotoon nielurisojen poiston jälkeen. Mukana oli sekä lapsia että aikuisia koskevia tutkimuksia. Merkittävää lisääntymistä verenvuodon yleisessä esiintymistiheydessä nielurisojen poiston jälkeen ei havaittu. Toisaalta leikkaustoimenpiteitä vaatineiden verenvuotojen lukumäärässä havaittiin merkittävä kasvu. Tämä voidaan tulkita niin, että verenvuotojen vakavuus lisääntyi. Suositeltiin, että systeemisiä steroideja tulee käyttää varoen, kunnes lisätutkimukset on tehty. Tutkijat suorittivat retrospektiivisen tutkimuksen lapsilla, joilla oli TE:tä Gällivaressa beetametasonin kanssa ja ilman (yhteensä 69 potilasta), eivätkä havainneet näyttöä lisääntyneestä verenvuotoriskistä, mutta ei myöskään vaikutusta PONV:hen. Merkittävä vaikutus kipuun havaittiin kuitenkin ensimmäisten 24 tunnin aikana leikkauksen jälkeen keskiannoksella 0,15 mg/kg. Erilaisia ​​kortisonivalmisteita verrattaessa 8 mg beetametasonia vastaa noin 10 mg deksametasonia. Bellis et al., 2014, suorittivat meta-analyysin deksametasonista ja leikkauksen jälkeisestä verenvuodosta TE:ssä lapsilla, mutta katsoivat, että tarvitaan lisää tutkimuksia verenvuotoriskin määrittämiseksi ennen kuin turvallisia johtopäätöksiä voidaan tehdä. Siten kortisonivaikutuksen suhteen on epävarmuutta sekä annoksen koon suhteen että sen suhteen, onko sillä todella vaikutusta PONV:hen ja/tai postoperatiiviseen kipuun vai ei. Toisaalta ei haluta käyttää suuria annoksia, joilla on postoperatiivisen verenvuodon riski. Betametasonia ei ole tutkittu samassa määrin kuin deksametasonia, ja Ruotsissa beetametasonia käytetään mieluiten ennen leikkausta estämään PONV:tä ​​ja tiettyihin leikkauksiin liittyvää kipua. Aiempien tutkimusten tulokset eivät kuitenkaan ole vakuuttavia, eikä ole yksimielisyyttä siitä, mitä annoksia tulisi käyttää. Ruotsissa 4 mg beetametasonia suonensisäisesti annettuna leikkauksen aikana on rutiinia nielurisojen poistoleikkauksissa. Kirjallisuudessa on kuitenkin hyvin heikkoa näyttöä siitä, että näin pienellä annoksella olisi mitään vaikutusta. Toisaalta on tutkimuksia, jotka osoittavat, että deksametasoniannokset 20 mg (= 16 mg betametasonia) vähensivät PONV:tä, mutta lisäsivät leikkauksen jälkeisiä verenvuotoja TE-leikkauksen jälkeen.

Glukokortikoidit voivat toimia seuraavien mekanismien kautta: (1) anti-inflammatorinen vaikutus; (2) suora keskusvaikutus yksinäisen kanavan ytimeen, (3) vuorovaikutus välittäjäaineen serotoniinin ja reseptoriproteiinien takykiniinin NK1 ja NK2, alfa-adrenaliinin jne. kanssa; (4) elinten ja järjestelmien normaalien fysiologisten toimintojen ylläpitäminen; (5) hypotalamus-aivolisäke-lisämunuaisen akselin säätely; ja (6) kivun ja opioidien samanaikaisen käytön vähentäminen, mikä puolestaan ​​vähentää opioideihin liittyvää pahoinvointia ja oksentelua.

2.2. Riski-hyötyarviointi Yksi suurimmista ongelmista nielurisojen poiston jälkeen on PONV ja erityisesti leikkauksen jälkeinen kipu, joka voi kestää jopa 10-14 päivää leikkauksen jälkeen. Tämä pitkä leikkauksen jälkeinen kipu johtaa heikkouteen ja nestehukkaan, joka johtuu syömis- ja juomavaikeuksista leikkauksen jälkeen. Joskus TE:n jälkeinen verenvuoto voi olla kohtalokas, mutta normaalisti verenvuoto voidaan pysäyttää paikallispuudutuksessa tai diatermialla yleisanestesian aikana. Normaalisti tämäntyyppistä verenvuotoa esiintyy 8-10 %:lla TE:n jälkeen. TE:n jälkeen potilaat menevät yleensä kotiin samana päivänä kuin leikkaus. Pohjois-Ruotsissa etäisyydet korva-, nenä- ja kurkkupoliklinikalla varustetusta sairaalasta potilaiden kotiin voisivat olla jopa 3-400 kilometriä. Tässä tilanteessa ei ole suositeltavaa antaa lisälääkkeitä, mikä lisää tappavan verenvuodon riskiä.

8 mg betametasonin edut:

• Alennettu PONV
• Vähentynyt kipu => Vähemmän NSAID-kipulääkkeitä => Pienempi verenvuodon riski
• Vähentynyt kipu => lisääntynyt kyky syödä ja juoda => pienempi postoperatiivisen infektion riski => pienempi verenvuodon riski
• Vähentynyt kipu => Lyhyempi sairausloma => Sosioekonomiset edut

8 mg betametasonin riskit:

• Lisääntynyt verenvuotoriski => useammat potilaat palaavat sairaalaan verenvuodon vuoksi => useammat potilaat tarvitsevat uusintaleikkausta verenvuodon diatermialla
• Potilailla, joilla on mahahaava, on lisääntynyt mahaverenvuodon riski

Aiempi retrospektiivinen tutkimus osoitti, että kipu väheni leikkauksen jälkeen 8 mg:n betametasoniannoksella ilman merkkejä lisääntyneestä leikkauksen jälkeisestä verenvuodosta. Ei ole olemassa tutkimuksia, jotka olisivat osoittaneet lisääntyneen leikkauksen jälkeisen verenvuodon riskin, kun 10 mg deksametasonia annettiin aikuisille TE-leikkauksen yhteydessä. Toisaalta pienemmillä deksametasonin annoksilla, kuten esimerkiksi 5 mg:lla (= 4 mg betametasonia), ei näytä olevan mitään kliinistä hyötyä. Tämän tutkimuksen tavoitteena on arvioida, onko mahdollista rekisteröidä 8 mg:n betametasonin edullinen vaikutus suun kautta esilääkityksenä ilman, että sivuvaikutukset lisääntyvät lisääntyneenä verenvuodona.

Yhteenvetona voidaan todeta, että sivuvaikutukset ovat lieviä ja todennäköisesti hyvin harvinaisia, kun taas positiiviset vaikutukset näkyvät lähes kaikilla potilailla, joilla on vähemmän kipua ja lyhyempi toipumisaika leikkauksen jälkeen.

3. TUTKIMUKSEN TAVOITTEET JA TAVOITTEET 3.1. Ensisijainen tavoite Tämän tutkimuksen ensisijainen tavoite on varmistaa, voiko 8 mg beetametasonia nuorten ja aikuisten TE-leikkauksissa vähentää merkittävästi PONV:tä.

3.2. Toissijainen tavoite Toissijaisena tavoitteena on varmistaa, että 8 mg beetametasonia nuorten ja aikuisten TE-leikkauksissa vähentää leikkauksen jälkeistä kipua, mutta ei lisää leikkauksen jälkeistä verenvuotoriskiä.

4. TUTKIMUKSEN SUUNNITTELU JA MENETTELYT 4.1. Kokonaistutkimuksen suunnittelu ja vuokaavio

Tutkimus on kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu, satunnaistettu tutkimus, johon osallistui 100 vapaaehtoista yli 12-vuotiasta potilasta, jotka valittiin elektiiviseen nielurisojen poistoon Norrbottenin ENT-klinikalla. Potilaat, jotka täyttävät kaikki sisällyttämiskriteerit mutta eivät yhtään poissulkemiskriteeriä, otetaan mukaan. Ilmoittautumista jatketaan, kunnes vaadittu otoskoko on saavutettu (100 henkilöä). Kun tietoinen suostumus on saatu, seulontatietoja kerätään kunkin koehenkilön kelpoisuuden selvittämiseksi tutkimukseen osallistumiseen. Tutkittavan osallistumisen kokonaiskesto on enintään 95 päivää seulontakäynnistä seurannan loppuun. Aktiivinen osallistuminen on 5 päivää (leikkaus käynnillä 2 ja puhelut, 1 ja 5 päivää leikkauspäivän jälkeen). Tutkimuslääke (beetametasoni) on hyvin tunnettu aine ja sitä on käytetty ihmisillä useiden vuosien ajan samoihin käyttöaiheisiin kuin tässä tutkimuksessa. Siten sitä pidetään vaiheen IV tutkimuksena.