Betamethason (Betapred®) als premedicatie voor het verminderen van postoperatief braken en pijn na tonsillectomie

Steroïden worden routinematig gebruikt om pijn en misselijkheid te verminderen, vooral bij operaties met veel postoperatieve pijn. De meeste internationale onderzoeken naar tonsillectomie (TE) worden uitgevoerd op dexamethason, dat in grote delen van de wereld wordt gebruikt. Het gebruik van steroïden wanneer TE wordt uitgevoerd bij kinderen is ook meer bestudeerd dan bij volwassenen. Islam et al. 2011 toonden in een onderzoek aan dat dexamethason (8 mg) postoperatieve misselijkheid gedurende 24 uur verminderde in een onderzoekspopulatie van zowel kinderen als volwassenen. Mc Kean et al 2006 bestudeerden het effect van 10 mg dexamethason op misselijkheid bij volwassenen na TE gedurende een periode van zeven dagen. Effect werd waargenomen tijdens de eerste 24 uur, maar niet de resterende dagen. Met betrekking tot postoperatieve pijn verschillen de onderzoeksresultaten wat betreft het effect van steroïden bij TE. Mc Kean et al. 2006 toonde significant lagere geschatte pijn op operatiedag en dag 4 tot 7 na een enkele dosis dexamethason peroperatief. Stewart et al 2002 hebben aangetoond dat, door middel van preoperatief gegeven dexamethason (8 mg) en in afnemende dosis gedurende een periode van 8 dagen postoperatief [2 mg x 2 gedurende 4 dagen en vervolgens 2 mg x 1 gedurende 4 dagen], de geschatte pijn van de patiënt en het verbruik van extra pijn ontlasters werden verminderd. Michele et al 1999 daarentegen vonden geen effect op pijn gedurende een periode van 10 dagen ondanks een relatief hoge operatiedosis dexamethason (20 mg). Er zijn echter onderzoeken bij kinderen die suggereren dat er een dosisafhankelijke relatie bestaat tussen dexamethason en postoperatieve bloeding na TE bij kinderen. In een studie van Czarnetzki et al 2008 werden peroperatief 0,05, 0,15 en 0,5 mg/kg dexamethason gebruikt. In deze studie werd gezien dat 0,5 mg/kg dexamethason de kans op bloedingen verhoogde van 4% naar 24%, wat leidde tot een voortijdige beëindiging van de studie vanwege het bloedingsrisico. In 2012 werd een meta-analyse van het effect van steroïden op bloedingen na tonsillectomie uitgevoerd door Plante et al. Zowel studies bij kinderen als volwassenen werden geïncludeerd. Er werd geen significante toename van de algehele frequentie van bloedingen na tonsillectomie gezien. Daar staat tegenover dat er een significante toename was van het aantal bloedingen waarvoor operatieve ingreep nodig was. Dit zou kunnen worden geïnterpreteerd als een toename van de ernst van de bloedingen. Het werd aanbevolen om systemische steroïden met voorzichtigheid te gebruiken totdat er verdere studies zijn uitgevoerd. De onderzoekers voerden een retrospectieve studie uit bij kinderen met TE in Gällivare met en zonder betamethason (69 patiënten in totaal) en vonden geen bewijs van een verhoogd bloedingsrisico, maar ook geen effect op PONV. Er werd echter een significant effect op pijn gevonden gedurende de eerste 24 uur na de operatie met een gemiddelde dosis van 0,15 mg/kg. Bij het vergelijken van verschillende cortisonpreparaten komt 8 mg betamethason overeen met ongeveer 10 mg dexamethason. Bellis et al., 2014 voerden een meta-analyse uit van dexamethason en postoperatieve bloedingen bij TE bij kinderen, maar waren van mening dat er meer studies nodig zijn om het bloedingsrisico te bepalen voordat er veilige conclusies kunnen worden getrokken. Er zijn dus onzekerheden met betrekking tot het cortisone-effect, zowel wat betreft de grootte van de dosis als of er echt een effect is op PONV en/of postoperatieve pijn of niet. Aan de andere kant wil men geen hoge doseringen gebruiken met risico's op postoperatieve bloedingen. Betamethason is niet in dezelfde mate onderzocht als dexamethason, en in Zweden wordt betamethason bij voorkeur preoperatief gebruikt om PONV en pijn geassocieerd met bepaalde operaties tegen te gaan. De resultaten van eerdere onderzoeken zijn echter niet overtuigend en er bestaat geen consensus over welke doses moeten worden gebruikt. In Zweden is 4 mg betamethason, intraveneus toegediend tijdens de operatie, routinematig bij een tonsillectomie. In de literatuur is er echter zeer zwak bewijs dat zo'n kleine dosis enig effect heeft. Aan de andere kant zijn er studies die signaleren dat dexamethason-doses van 20 mg (= 16 mg betamethason) PONV verminderden, maar postoperatieve bloedingen na TE-chirurgie verhoogden.

Glucocorticoïden kunnen werken via de volgende mechanismen: (1) ontstekingsremmend effect; (2) directe centrale werking op de kern van het eenzame kanaal, (3) interactie met de neurotransmitter serotonine en receptoreiwitten tachykinine NK1 en NK2, alfa-adrenaline, enz.; (4) behoud van de normale fysiologische functies van organen en systemen; (5) regulatie van de hypothalamus-hypofyse-bijnieras; en (6) het verminderen van pijn en het gelijktijdige gebruik van opioïden, wat op zijn beurt opioïdgerelateerde misselijkheid en braken vermindert.

2.2. Risico-batenanalyse Een van de belangrijkste problemen na tonsillectomie is PONV en vooral postoperatieve pijn die tot 10-14 dagen na de operatie kan aanhouden. Deze lange periode van postoperatieve pijn leidt tot zwakte en uitdroging als gevolg van problemen met eten en drinken na de operatie. Soms kan een bloeding na TE fataal zijn, maar normaal gesproken kan de bloeding worden gestopt met lokale anesthesie of diathermie tijdens algemene anesthesie. Normaal gesproken treedt dit type bloeding op bij 8-10% na TE. Na TE gaan de patiënten normaal gesproken op dezelfde dag naar huis als de operatie. In Noord-Zweden kunnen de afstanden van het ziekenhuis met een KNO-afdeling (KNO) naar het huis van de patiënten oplopen tot 3-400 kilometer. In deze situatie is het niet raadzaam om aanvullende medicijnen te geven, wat het risico op een dodelijke bloeding vergroot.

Voordelen van 8 mg betamethason:

• Verminderde PONV
• Minder pijn => Minder NSAID-pijnstillers => Minder kans op bloedingen
• Verminderde pijn => Verhoogd vermogen om te eten en te drinken => minder risico op postoperatieve infectie => minder risico op bloedingen
• Minder pijn => Korter ziekteverzuim => Sociaaleconomische voordelen

Risico's van 8 mg betamethason:

• Verhoogd bloedingsrisico => meer patiënten komen terug naar het ziekenhuis vanwege bloeding => meer patiënten hebben een heroperatie nodig met diathermie van de bloeding
• Patiënten met maagzweren hebben een verhoogd risico op maagbloedingen

Een eerdere retrospectieve studie toonde postoperatief verminderde pijn met 8 mg betamethason, zonder enig teken van toegenomen postoperatieve bloeding. Er zijn geen onderzoeken die een verhoogd postoperatief risico op bloedingen hebben aangetoond bij toediening van 10 mg dexamethason aan volwassenen tijdens een TE-operatie. Aan de andere kant lijken lagere doses dexamethason, zoals bijvoorbeeld 5 mg (= 4 mg betamethason), geen klinisch voordeel te hebben. Het doel van de huidige studie is om te evalueren of het mogelijk is om een ​​gunstig effect te registreren van 8 mg betamethason, oraal toegediend als premedicatie, zonder toenemende bijwerkingen zoals toegenomen bloedingen.

Concluderend zijn de bijwerkingen mild en waarschijnlijk zeer zeldzaam, terwijl de positieve effecten zichtbaar zijn bij bijna alle patiënten met minder pijn en een kortere herstelperiode na de operatie.

3. ONDERZOEKSDOELSTELLINGEN EN EINDPUNTEN 3.1. Primair doel Het primaire doel van deze studie is na te gaan of 8 mg betamethason bij adolescenten en volwassen TE-operaties PONV significant kan verminderen.

3.2. Secundaire doelstelling(en) De secundaire doelstelling is na te gaan of 8 mg betamethason bij adolescenten en volwassen TE-operaties de postoperatieve pijn vermindert, maar niet het postoperatieve bloedingsrisico vergroot.

4. ONDERZOEKSOPZET EN PROCEDURES 4.1. Algehele onderzoeksopzet en stroomschema

De studie is een dubbelblinde, placebo-gecontroleerde, gerandomiseerde studie bij 100 vrijwillige patiënten ouder dan 12 jaar die werden geselecteerd voor een electieve tonsillectomie in de KNO-kliniek in Norrbotten. Patiënten die aan alle inclusie- en geen van de exclusiecriteria voldoen, worden opgenomen. De inschrijving wordt voortgezet totdat de vereiste steekproefomvang is bereikt (100 proefpersonen). Zodra geïnformeerde toestemming is verkregen, worden screeninggegevens verzameld om te bepalen of elke proefpersoon in aanmerking komt voor deelname aan het onderzoek. De totale verwachte duur van deelname van de proefpersoon is maximaal 95 dagen, van screeningsbezoek tot het einde van de follow-up. De actieve deelname is 5 dagen (operatie bij bezoek 2 en telefoontjes, 1 en 5 dagen na operatiedag). Het studiegeneesmiddel (betamethason) is een bekende stof en wordt al vele jaren bij mensen gebruikt voor dezelfde indicaties als in de huidige studie. Het zal dus worden beschouwd als een fase IV-studie.