Betametasone (Betapred®) come premedicazione per ridurre il vomito postoperatorio e il dolore dopo tonsillectomia

Gli steroidi sono usati abitualmente con l'obiettivo di ridurre il dolore e la nausea, specialmente in chirurgia con alti livelli di dolore postoperatorio. La maggior parte degli studi internazionali sulla tonsillectomia (TE) viene eseguita sul desametasone che viene utilizzato in gran parte del mondo. Anche l'uso di steroidi quando la TE viene eseguita sui bambini è più studiato che sugli adulti. Islam et al 2011 hanno dimostrato in uno studio che il desametasone (8 mg) ha ridotto la nausea postoperatoria per 24 ore in una popolazione di studio di bambini e adulti. Mc Kean et al 2006 hanno studiato l'effetto di 10 mg di desametasone sulla nausea negli adulti dopo TE durante un periodo di sette giorni. L'effetto è stato osservato durante le prime 24 ore ma non nei giorni rimanenti. Per quanto riguarda il dolore postoperatorio, i risultati della ricerca differiscono in termini di effetto degli steroidi sulla TE. Mc Kean et al 2006 hanno mostrato un dolore stimato significativamente più basso al giorno dell'intervento e dal giorno 4 al giorno 7 dopo una singola dose di desametasone peroperatoriamente. Stewart et al 2002 ha dimostrato che, mediante somministrazione preoperatoria di desametasone (8 mg) e una dose decrescente in un periodo postoperatorio di 8 giorni [2 mg x 2 per 4 giorni e poi 2 mg x 1 per 4 giorni], il dolore stimato del paziente e il consumo di ulteriore dolore i soccorritori sono stati ridotti. Michele et al 1999, d'altra parte, non hanno riscontrato alcun effetto sul dolore per un periodo di 10 giorni nonostante una dose peroperatoria relativamente alta di desametasone (20 mg). Ci sono, tuttavia, studi sui bambini, che suggeriscono che esiste una relazione dose-dipendente tra desametasone e sanguinamento postoperatorio dopo TE nei bambini. In uno studio di Czarnetzki et al 2008, 0,05, 0,15 e 0,5 mg/kg di desametasone sono stati usati peroperatoriamente. In questo studio è stato osservato che 0,5 mg/kg di desametasone aumentavano il rischio di sanguinamento dal 4% al 24%, il che ha portato a una conclusione anticipata dello studio a causa del rischio di sanguinamento. Nel 2012, Plante et al. hanno condotto una meta-analisi dell'effetto degli steroidi sul sanguinamento dopo tonsillectomia. Entrambi gli studi su bambini e adulti sono stati inclusi. Non è stato osservato alcun aumento significativo della frequenza complessiva di sanguinamento dopo tonsillectomia. D'altra parte, è stato notato un aumento significativo del numero di emorragie che hanno richiesto un intervento chirurgico. Ciò potrebbe essere interpretato come un aumento della gravità dei sanguinamenti. È stato raccomandato di usare con cautela gli steroidi sistemici fino a quando non saranno stati eseguiti ulteriori studi. I ricercatori hanno condotto uno studio retrospettivo su bambini con TE a Gällivare con e senza betametasone (69 pazienti in totale) e non hanno trovato prove di un aumento del rischio di sanguinamento, ma anche nessun effetto sulla PONV. Tuttavia, un effetto significativo sul dolore è stato riscontrato durante le prime 24 ore postoperatorie con la dose media di 0,15 mg/kg. Quando si confrontano diverse preparazioni di cortisone, 8 mg di betametasone corrispondono a circa 10 mg di desametasone. Bellis et al., 2014 hanno eseguito una meta-analisi del desametasone e del sanguinamento postoperatorio in TE nei bambini, ma hanno ritenuto che siano necessari ulteriori studi per determinare il rischio di sanguinamento prima di poter trarre conclusioni sicure. Pertanto, ci sono incertezze per quanto riguarda l'effetto del cortisone, sia per quanto riguarda l'entità della dose, sia per quanto riguarda l'esistenza o meno di un effetto sulla PONV e/o sul dolore postoperatorio. D'altra parte non si vogliono usare dosi elevate con rischi di sanguinamento postoperatorio. Il betametasone non è stato studiato nella stessa misura del desametasone e in Svezia il betametasone è preferibilmente utilizzato prima dell'intervento per contrastare la PONV e il dolore associato a determinate operazioni. I risultati degli studi precedenti non sono tuttavia conclusivi e non vi è consenso su quali dosi dovrebbero essere utilizzate. In Svezia 4 mg di betametasone, somministrati per via endovenosa durante l'intervento chirurgico, sono di routine durante l'intervento di tonsillectomia. Tuttavia, in letteratura ci sono prove molto deboli che una dose così piccola abbia qualche effetto. D'altra parte, ci sono studi che segnalano che dosi di desametasone di 20 mg (= 16 mg di betametasone) hanno ridotto il PONV, ma aumentato le emorragie postoperatorie dopo l'intervento di TE.

I glucocorticoidi possono agire attraverso i seguenti meccanismi: (1) effetto antinfiammatorio; (2) azione centrale diretta sul nucleo del tratto solitario, (3) interazione con il neurotrasmettitore serotonina e le proteine ​​recettoriali tachichinina NK1 e NK2, alfa-adrenalina, ecc.; (4) mantenere le normali funzioni fisiologiche di organi e sistemi; (5) regolazione dell'asse ipotalamo-ipofisi-surrene; e (6) ridurre il dolore e l'uso concomitante di oppioidi, che a sua volta riduce la nausea e il vomito correlati agli oppioidi.

2.2. Valutazione rischio/beneficio Uno dei problemi principali dopo la tonsillectomia è il PONV e soprattutto il dolore postoperatorio che può persistere fino a 10-14 giorni dopo l'intervento. Questo lungo periodo di dolore postoperatorio porta a debolezza e disidratazione a causa delle difficoltà a mangiare e bere dopo l'operazione. A volte l'emorragia dopo TE può essere fatale, ma normalmente l'emorragia può essere interrotta con anestesia locale o diatermia durante l'anestesia generale. Normalmente questo tipo di sanguinamento si verifica nell'8-10% dopo TE. Dopo TE i pazienti normalmente tornano a casa lo stesso giorno dell'intervento. Nella Svezia settentrionale le distanze dall'ospedale con unità di emergenza otorinolaringoiatrica (ORL) all'abitazione dei pazienti potrebbero essere di 3-400 chilometri. In questa situazione non è consigliabile somministrare ulteriori farmaci, il che aumenta il rischio di emorragia letale.

Benefici di 8 mg di betametasone:

• PONV ridotto
• Dolore ridotto => Meno antidolorifici FANS => Minor rischio di emorragia
• Dolore ridotto => Maggiore capacità di mangiare e bere => minor rischio di infezione postoperatoria => minor rischio di sanguinamento
• Dolore ridotto => Congedo per malattia più breve => Benefici socioeconomici

Rischi di 8 mg di betametasone:

• Aumento del rischio di sanguinamento => più pazienti tornano in ospedale a causa di un'emorragia => più pazienti necessitano di un nuovo intervento chirurgico con diatermia dell'emorragia
• I pazienti con ulcere gastriche hanno un aumentato rischio di sanguinamento gastrico

Un precedente studio retrospettivo ha mostrato una riduzione del dolore postoperatorio con 8 mg di betametasone, senza alcun segno di aumento dell'emorragia postoperatoria. Non ci sono studi che abbiano mostrato un aumento del rischio postoperatorio di emorragia con 10 mg di desametasone somministrati agli adulti durante la chirurgia TE. D'altro canto, dosi inferiori di desametasone, come ad esempio 5 mg (= 4 mg di betametasone), non sembrano avere alcun beneficio clinico. Lo scopo del presente studio è valutare se è possibile registrare un effetto benefico di 8 mg di betametasone, somministrato come premedicazione per via orale, senza aumentare gli effetti collaterali come aumento del sanguinamento.

In conclusione, gli effetti collaterali sono lievi e probabilmente molto rari, mentre gli effetti positivi sono visibili in quasi tutti i pazienti con meno dolore e un periodo di recupero più breve dopo l'intervento.

3. OBIETTIVI DI STUDIO ED ENDPOINT 3.1. Obiettivo primario L'obiettivo primario di questo studio è verificare se 8 mg di betametasone negli adolescenti e negli interventi di TE adulti possono ridurre significativamente il PONV.

3.2. Obiettivi secondari L'obiettivo secondario è verificare che 8 mg di betametasone negli adolescenti e negli interventi di TE degli adulti riducano il dolore postoperatorio ma non aumentino i rischi di sanguinamento postoperatorio.

4. PROGETTAZIONE E PROCEDURE DELLO STUDIO 4.1. Disegno generale dello studio e diagramma di flusso

Lo studio è uno studio randomizzato in doppio cieco, controllato con placebo su 100 pazienti volontari di età superiore ai 12 anni selezionati per tonsillectomia elettiva presso la clinica ORL di Norrbotten. Saranno inclusi i pazienti che soddisfano tutti i criteri di inclusione e nessuno dei criteri di esclusione. L'arruolamento continuerà fino al raggiungimento della dimensione del campione richiesta (100 soggetti). Una volta ottenuto il consenso informato, verranno raccolti i dati di screening per determinare l'idoneità di ciascun soggetto alla partecipazione allo studio. La durata totale prevista della partecipazione del soggetto è di massimo 95 giorni, dalla visita di screening alla fine del follow-up. La partecipazione attiva è di 5 giorni (intervento alla visita 2 e telefonate, 1 e 5 giorni dopo il giorno dell'intervento). Il farmaco in studio (betametasone) è una sostanza ben nota ed è stata utilizzata nell'uomo per molti anni per le stesse indicazioni del presente studio. Pertanto sarà considerato come uno studio di fase IV.