Betametazon (Betapred®) jako premedykacja w celu zmniejszenia pooperacyjnych wymiotów i bólu po usunięciu migdałków

Steroidy są rutynowo stosowane w celu zmniejszenia bólu i nudności, zwłaszcza w operacjach z wysokim poziomem bólu pooperacyjnego. Większość międzynarodowych badań dotyczących wycięcia migdałków (TE) dotyczy deksametazonu, który jest stosowany w wielu częściach świata. Stosowanie sterydów, gdy TE jest wykonywane u dzieci, jest również przedmiotem większej liczby badań niż u dorosłych. Islam i wsp. 2011 wykazali w badaniu, że deksametazon (8 mg) zmniejszał nudności pooperacyjne przez 24 godziny w badanej populacji zarówno dzieci, jak i dorosłych. Mc Kean i wsp. 2006 badali wpływ 10 mg deksametazonu na nudności u dorosłych po TE w okresie siedmiu dni. Efekt był widoczny w ciągu pierwszych 24 godzin, ale nie w pozostałych dniach. W odniesieniu do bólu pooperacyjnego wyniki badań różnią się pod względem wpływu sterydów na TE. Mc Kean i wsp. 2006 wykazali istotnie niższy szacowany ból w dniu operacji oraz w dniach 4-7 po jednorazowym podaniu deksametazonu w okresie okołooperacyjnym. Stewart i wsp. 2002 wykazali, że za pomocą deksametazonu podawanego przed operacją (8 mg) i w zmniejszającej się dawce przez 8 dni po operacji [2 mg x 2 przez 4 dni, a następnie 2 mg x 1 przez 4 dni], szacunkowy ból pacjenta i zużycie dodatkowego bólu środki uspokajające zostały zmniejszone. Z drugiej strony Michele i wsp. 1999 nie stwierdzili wpływu na ból w okresie 10 dni pomimo stosunkowo wysokiej dawki deksametazonu w okresie okołooperacyjnym (20 mg). Istnieją jednak badania na dzieciach, które sugerują, że istnieje zależna od dawki zależność między deksametazonem a krwawieniem pooperacyjnym po TE u dzieci. W badaniu Czarnetzki i wsp. 2008 stosowano okołooperacyjnie 0,05, 0,15 i 0,5 mg/kg deksametazonu. W badaniu tym zaobserwowano, że deksametazon w dawce 0,5 mg/kg zwiększał ryzyko krwawienia z 4% do 24%, co doprowadziło do przedwczesnego przerwania badania z powodu ryzyka krwawienia. W 2012 roku Plante i wsp. przeprowadzili metaanalizę wpływu steroidów na krwawienie po usunięciu migdałków. Uwzględniono zarówno badania dzieci, jak i dorosłych. Nie zaobserwowano istotnego wzrostu ogólnej częstości krwawień po wycięciu migdałków. Z drugiej strony odnotowano znaczny wzrost liczby krwotoków wymagających interwencji operacyjnej. Można to interpretować jako nasilenie krwawień. Zalecono ostrożne stosowanie ogólnoustrojowych steroidów do czasu przeprowadzenia dalszych badań. Badacze przeprowadzili retrospektywne badanie na dzieciach z TE w Gällivare z betametazonem i bez (łącznie 69 pacjentów) i nie znaleźli dowodów na zwiększone ryzyko krwawienia, ale także na brak wpływu na PONV. Stwierdzono jednak istotny wpływ na ból w ciągu pierwszych 24 godzin po zabiegu przy średniej dawce 0,15 mg/kg mc. Porównując różne preparaty kortyzonu, 8 mg betametazonu odpowiada około 10 mg deksametazonu. Bellis i wsp., 2014 przeprowadzili metaanalizę deksametazonu i krwawienia pooperacyjnego w TE u dzieci, ale uznali, że potrzebne są dalsze badania w celu określenia ryzyka krwawienia, zanim będzie można wyciągnąć jakiekolwiek bezpieczne wnioski. W związku z tym nie ma pewności co do działania kortyzonu, zarówno jeśli chodzi o wielkość dawki, jak i o to, czy rzeczywiście istnieje wpływ na PONV i/lub ból pooperacyjny, czy też nie. Z drugiej strony nie chce się stosować dużych dawek z ryzykiem krwawienia pooperacyjnego. Betametazon nie był badany w takim samym stopniu jak deksametazon, aw Szwecji betametazon jest korzystnie stosowany przed operacją w celu przeciwdziałania PONV i bólowi związanemu z niektórymi operacjami. Wyniki poprzednich badań nie są jednak rozstrzygające i nie ma zgody co do tego, jakie dawki należy stosować. W Szwecji 4 mg betametazonu, podawane dożylnie podczas operacji, jest rutynowym zabiegiem podczas operacji wycięcia migdałków. Jednak w literaturze istnieją bardzo słabe dowody na to, że tak mała dawka ma jakikolwiek wpływ. Z drugiej strony istnieją badania wskazujące, że dawki deksametazonu 20 mg (= 16 mg betametazonu) zmniejszały PONV, ale zwiększały częstość krwotoków pooperacyjnych po operacji TE.

Glikokortykosteroidy mogą działać poprzez następujące mechanizmy: (1) działanie przeciwzapalne; (2) bezpośrednie działanie ośrodkowe na jądro pasma samotnego, (3) interakcja z neuroprzekaźnikiem serotoniną i białkami receptorowymi tachykinina NK1 i NK2, alfa-adrenalina itp.; (4) utrzymanie prawidłowych funkcji fizjologicznych narządów i układów; (5) regulacja osi podwzgórze-przysadka-nadnercza; oraz (6) zmniejszenie bólu i jednoczesnego stosowania opioidów, co z kolei zmniejsza nudności i wymioty związane z opioidami.

2.2. Ocena ryzyka i korzyści Jednym z głównych problemów po wycięciu migdałków jest PONV, aw szczególności ból pooperacyjny, który może utrzymywać się do 10-14 dni po operacji. Ten długi okres bólu pooperacyjnego prowadzi do osłabienia i odwodnienia z powodu trudności w jedzeniu i piciu po operacji. Czasami krwotok po TE może być śmiertelny, ale zwykle krwawienie można zatrzymać za pomocą znieczulenia miejscowego lub diatermii podczas znieczulenia ogólnego. Zwykle ten rodzaj krwawienia występuje u 8-10% po TE. Po TE pacjenci zwykle wracają do domu tego samego dnia co operacja. W północnej Szwecji odległość od szpitala z oddziałem ratunkowym laryngologii do domu pacjentów może wynosić od 3 do 400 kilometrów. W tej sytuacji nie zaleca się podawania dodatkowych leków, co zwiększa ryzyko śmiertelnego krwotoku.

Korzyści z 8 mg betametazonu:

• Zredukowany PONV
• Zmniejszony ból => Mniej środków przeciwbólowych NLPZ => Mniejsze ryzyko krwotoku
• Zmniejszony ból => Zwiększona zdolność do jedzenia i picia => mniejsze ryzyko infekcji pooperacyjnej => mniejsze ryzyko krwawienia
• Zmniejszenie bólu => Krótsze zwolnienie chorobowe => Korzyści społeczno-ekonomiczne

Ryzyko związane z betametazonem w dawce 8 mg:

• Zwiększone ryzyko krwawienia => więcej pacjentów wraca do szpitala z powodu krwotoku => więcej pacjentów wymaga ponownej operacji z diatermią krwawienia
• U pacjentów z chorobą wrzodową żołądka występuje zwiększone ryzyko krwawienia z żołądka

Poprzednie badanie retrospektywne wykazało zmniejszenie bólu pooperacyjnego przy dawce 8 mg betametazonu, bez jakichkolwiek oznak zwiększonego krwawienia pooperacyjnego. Nie ma badań, które wykazałyby zwiększone pooperacyjne ryzyko krwotoku po podaniu 10 mg deksametazonu dorosłym podczas operacji TE. Z drugiej strony niższe dawki deksametazonu, jak na przykład 5 mg (= 4 mg betametazonu), nie wydają się przynosić żadnych korzyści klinicznych. Celem niniejszej pracy jest ocena, czy możliwe jest zarejestrowanie korzystnego działania betametazonu w dawce 8 mg, podanego w premedykacji doustnej, bez nasilania działań niepożądanych w postaci zwiększonego krwawienia.

Podsumowując, działania niepożądane są łagodne i prawdopodobnie bardzo rzadkie, podczas gdy pozytywne efekty są widoczne u prawie wszystkich pacjentów z mniejszym bólem i krótszym okresem rekonwalescencji po operacji.

3. CELE BADANIA I PUNKTY KOŃCOWE 3.1. Główny cel Głównym celem tego badania jest sprawdzenie, czy 8 mg betametazonu u młodzieży i dorosłych po operacjach TE może znacząco zmniejszyć PONV.

3.2. Cel(e) drugorzędny(e) Celem drugorzędnym jest sprawdzenie, czy 8 mg betametazonu u młodzieży i dorosłych po operacjach TE zmniejsza ból pooperacyjny, ale nie zwiększa ryzyka krwawienia pooperacyjnego.

4. PROJEKT BADANIA I PROCEDURY 4.1. Ogólny projekt badania i schemat blokowy

Badanie jest podwójnie ślepym, kontrolowanym placebo, randomizowanym badaniem z udziałem 100 ochotników w wieku powyżej 12 lat wybranych do planowego wycięcia migdałków w klinice laryngologicznej w Norrbotten. Pacjenci spełniający wszystkie kryteria włączenia i żadne z kryteriów wykluczenia zostaną uwzględnieni. Rekrutacja będzie kontynuowana do osiągnięcia wymaganej liczebności próby (100 osób). Po uzyskaniu świadomej zgody zostaną zebrane dane przesiewowe w celu określenia, czy każdy uczestnik kwalifikuje się do udziału w badaniu. Całkowity przewidywany czas uczestnictwa w badaniu wynosi maksymalnie 95 dni, od wizyty przesiewowej do zakończenia obserwacji. Aktywny udział to 5 dni (operacja na wizycie 2 oraz rozmowy telefoniczne 1 i 5 dni po dniu operacji). Badany środek farmaceutyczny (betametazon) jest dobrze znaną substancją, stosowaną u ludzi od wielu lat w tych samych wskazaniach, co w niniejszym badaniu. W związku z tym będzie to traktowane jako badanie fazy IV.