Betamethason (Betapred®) jako premedikace ke snížení pooperačního zvracení a bolesti po tonzilektomii

Steroidy se běžně používají ke snížení bolesti a nevolnosti, zejména v chirurgii s vysokou úrovní pooperační bolesti. Většina mezinárodních studií o tonzilektomii (TE) se provádí na dexamethasonu, který se používá ve velkých částech světa. Použití steroidů, když se TE provádí u dětí, je také více studováno než u dospělých. Islam et al 2011 ve studii prokázali, že dexamethason (8 mg) snížil pooperační nevolnost po dobu 24 hodin u studované populace dětí i dospělých. Mc Kean et al 2006 studovali účinek 10 mg dexametazonu na nevolnost u dospělých po TE během sedmidenního období. Účinek byl pozorován během prvních 24 hodin, ale ne ve zbývajících dnech. Pokud jde o pooperační bolest, výsledky výzkumu se liší v tom, jaký účinek mají steroidy na TE. Mc Kean et al 2006 prokázali signifikantně nižší odhadovanou bolest v den operace a 4. až 7. den po jednorázové peroperační dávce dexametazonu. Stewart et al 2002 prokázali, že pomocí předoperačně podávaného dexametazonu (8 mg) a snižováním dávky po dobu 8 dnů po operaci [2 mgx2 po dobu 4 dnů a poté 2 mgx1 po dobu 4 dnů] se odhadovaná bolest pacienta a spotřeba další bolesti odlehčovací prostředky byly sníženy. Michele et al 1999 na druhé straně nezjistili žádný účinek na bolest po dobu 10 dnů navzdory relativně vysoké peroperační dávce dexametazonu (20 mg). Existují však studie na dětech, které naznačují, že mezi dexamethasonem a pooperačním krvácením po TE u dětí existuje závislost na dávce. Ve studii Czarnetzki et al 2008 bylo peroperačně použito 0,05, 0,15 a 0,5 mg/kg dexametazonu. V této studii bylo vidět, že 0,5 mg/kg dexametazonu zvýšilo riziko krvácení ze 4 % na 24 %, což vedlo k předčasnému ukončení studie kvůli riziku krvácení. V roce 2012 provedli Plante et al. metaanalýzu účinku steroidů na krvácení po tonzilektomii. Zahrnuty byly jak studie na dětech, tak na dospělých. Nebylo pozorováno žádné významné zvýšení celkové frekvence krvácení po tonzilektomii. Na druhé straně byl zaznamenán významný nárůst počtu krvácení, která vyžadovala operační zákrok. To by se dalo interpretovat tak, že se zvýšila závažnost krvácení. Bylo doporučeno, aby systémové steroidy byly používány s opatrností, dokud nebudou provedeny další studie. Výzkumníci provedli retrospektivní studii na dětech s TE v Gällivare s betamethasonem a bez něj (celkem 69 pacientů) a nezjistili žádné známky zvýšeného rizika krvácení, ale také žádný účinek na PONV. Nicméně významný účinek na bolest byl zjištěn během prvních 24 hodin po operaci s průměrnou dávkou 0,15 mg/kg. Při srovnání různých kortizonových přípravků odpovídá 8 mg betamethasonu přibližně 10 mg dexametazonu. Bellis et al., 2014 provedli metaanalýzu dexametazonu a pooperačního krvácení při TE u dětí, ale usoudili, že je zapotřebí více studií ke stanovení rizika krvácení, než bude možné vyvodit jakékoli bezpečné závěry. Existuje tedy nejistota, pokud jde o účinek kortizonu, jak pokud jde o velikost dávky, tak o to, zda skutečně existuje účinek na PONV a / nebo pooperační bolest nebo ne. Na druhou stranu se nechce používat vysoké dávky s rizikem pooperačního krvácení. Betamethason nebyl studován ve stejném rozsahu jako dexametazon a ve Švédsku se betamethason přednostně používá předoperačně k potlačení PONV a bolesti spojené s určitými operacemi. Výsledky předchozích studií však nejsou přesvědčivé a neexistuje shoda v tom, jaké dávky by měly být použity. Ve Švédsku jsou 4 mg betamethasonu podané intravenózně během operace při operaci tonzilektomie. V literatuře však existují velmi slabé důkazy, že tak malá dávka má nějaký účinek. Na druhé straně existují studie signalizující, že dávky dexametazonu 20 mg (= 16 mg betamethasonu) snižovaly PONV, ale zvyšovaly pooperační krvácení po operaci TE.

Glukokortikoidy mohou působit prostřednictvím následujících mechanismů: (1) protizánětlivý účinek; (2) přímé centrální působení na jádro solitárního traktu, (3) interakce s neurotransmiterem serotoninem a receptorovými proteiny tachykininem NK1 a NK2, alfa-adrenalinem atd.; (4) udržování normálních fyziologických funkcí orgánů a systémů; (5) regulace osy hypotalamus-hypofýza-nadledviny; a (6) snížení bolesti a současného užívání opioidů, což zase snižuje nevolnost a zvracení související s opiáty.

2.2. Hodnocení rizika a přínosu Jedním z hlavních problémů po tonzilektomii je PONV a zejména pooperační bolest, která může přetrvávat až 10-14 dní po operaci. Toto dlouhé období pooperačních bolestí vede k slabosti a dehydrataci v důsledku obtíží s jídlem a pitím po operaci. Někdy může být krvácení po TE fatální, ale normálně lze krvácení zastavit lokální anestezií nebo diatermií během celkové anestezie. Normálně se tento typ krvácení vyskytuje v 8-10 % po TE. Po TE pacienti obvykle odcházejí domů ve stejný den jako operace. V severním Švédsku mohou být vzdálenosti od nemocnice s ušní, nosní a krční pohotovostí (ORL) k domovu pacientů až 3-400 kilometrů. V této situaci se nedoporučuje podávat další léky, což zvyšuje riziko smrtelného krvácení.

Výhody 8 mg betamethasonu:

• Snížená PONV
• Snížená bolest => Méně léků proti bolesti NSAID => Menší riziko krvácení
• Snížená bolest => Zvýšená schopnost jíst a pít => menší riziko pooperační infekce => menší riziko krvácení
• Snížení bolesti => Kratší nemocenská => Socioekonomické výhody

Rizika 8 mg betamethasonu:

• Zvýšené riziko krvácení => více pacientů se vrací do nemocnice kvůli krvácení => více pacientů potřebuje reoperaci s diatermií krvácení
• Pacienti se žaludečními vředy mají zvýšené riziko žaludečního krvácení

Předchozí retrospektivní studie prokázala snížení bolesti po operaci s 8 mg betamethasonu, bez jakékoli známky zvýšeného pooperačního krvácení. Neexistují žádné studie, které by prokázaly zvýšené pooperační riziko krvácení po podání 10 mg dexametazonu dospělým při operaci TE. Na druhé straně se nezdá, že by nižší dávky dexamethasonu, jako například 5 mg (= 4 mg betamethasonu), neměly žádný klinický přínos. Cílem této studie je zhodnotit, zda je možné zaznamenat příznivý účinek 8 mg betamethasonu podávaného jako premedikace perorálně, aniž by došlo ke zvýšení nežádoucích účinků, jako je zvýšená krvácivost.

Závěrem lze říci, že vedlejší účinky jsou mírné a pravděpodobně velmi vzácné, zatímco pozitivní účinky jsou viditelné téměř u všech pacientů s menší bolestí a kratší dobou rekonvalescence po operaci.

3. CÍLE A CÍLE STUDIE 3.1. Primární cíl Primárním cílem této studie je ověřit, zda 8 mg betamethasonu při operacích TE u adolescentů a dospělých může významně snížit PONV.

3.2. Sekundární cíl (cíle) Sekundárním cílem je ověřit, že 8 mg betamethasonu u dospívajících a dospělých operací TE snižuje pooperační bolest, ale nezvyšuje pooperační riziko krvácení.

4. NÁVRH A POSTUPY STUDIE 4.1. Celkový návrh studie a vývojový diagram

Studie je dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, randomizovaná studie u 100 dobrovolně dobrovolných pacientů starších 12 let vybraných k elektivní tonzilektomii na ORL klinice v Norrbotten. Pacienti splňující všechna kritéria pro zařazení a žádné z kritérií pro vyloučení budou zahrnuti. Zápis bude pokračovat, dokud nebude dosaženo požadované velikosti vzorku (100 subjektů). Jakmile bude získán informovaný souhlas, budou shromážděna data ze screeningu, aby se určila způsobilost každého subjektu k účasti ve studii. Celková očekávaná délka účasti subjektu je maximálně 95 dní, od screeningové návštěvy do konce sledování. Aktivní účast je 5 dní (operace při návštěvě 2 a telefonáty, 1 a 5 dní po dni operace). Studované léčivo (betamethason) je dobře známá látka a používá se u lidí po mnoho let pro stejné indikace jako v této studii. Bude tedy považována za studii fáze IV.