Betametazon (Betapred®) premedikáció a posztoperatív hányás és fájdalom csökkentésére mandulaműtét után

A szteroidokat rutinszerűen alkalmazzák a fájdalom és a hányinger csökkentésére, különösen olyan műtéteknél, ahol magas a posztoperatív fájdalom mértéke. A mandulaeltávolítással (TE) kapcsolatos nemzetközi tanulmányok többségét a világ nagy részén használt dexametazonon végzik. A szteroidok használatát gyermekeken végzett TE esetén is jobban tanulmányozzák, mint felnőtteken. Islam és munkatársai 2011-ben egy tanulmányban kimutatták, hogy a dexametazon (8 mg) 24 órán keresztül csökkentette a posztoperatív hányingert mind a gyermekekből, mind a felnőttekből álló vizsgálati populációban. Mc Kean és munkatársai 2006-ban 10 mg dexametazon hatását tanulmányozták felnőtteknél a hányingerre TE után hét napos időszak alatt. A hatás az első 24 órában volt látható, de a hátralévő napokban nem. A posztoperatív fájdalom tekintetében a kutatási eredmények eltérnek abban, hogy a szteroidok milyen hatással vannak a TE-re. Mc Kean és munkatársai 2006 szignifikánsan alacsonyabb becsült fájdalmat mutattak ki a műtéti napon és a 4-7. napon egyetlen adag dexametazon peroperatív beadása után. Stewart és mtsai, 2002 kimutatták, hogy a műtét előtt adott dexametazon (8 mg) és a műtét utáni 8 napos periódus alatt csökkenő dózisban [2 mgx2 4 napig, majd 2 mgx1 4 napig] a beteg becsült fájdalma és a további fájdalom elfogyasztása enyhítők csökkentek. Michele és munkatársai 1999-ben viszont nem találtak semmilyen hatást a fájdalomra 10 napos periódus alatt, annak ellenére, hogy a dexametazon viszonylag magas peroperatív dózisa (20 mg) volt. Vannak azonban gyermekeken végzett vizsgálatok, amelyek arra utalnak, hogy dózisfüggő kapcsolat van a dexametazon és a gyermekek TE utáni posztoperatív vérzése között. Czarnetzki és munkatársai 2008-as tanulmányában 0,05, 0,15 és 0,5 mg/kg dexametazont használtak a műtét során. Ebben a vizsgálatban azt találták, hogy a 0,5 mg/kg dexametazon 4%-ról 24%-ra növelte a vérzés kockázatát, ami a vérzésveszély miatt a vizsgálat idő előtti befejezéséhez vezetett. 2012-ben Plante és munkatársai metaanalízist végeztek a szteroidok mandulaműtét utáni vérzésre gyakorolt ​​hatásáról. Mind a gyermekeken, mind a felnőtteken végzett tanulmányok szerepeltek. A mandulaműtétet követően a vérzés általános gyakoriságában nem tapasztaltak szignifikáns növekedést. Másrészt a műtéti beavatkozást igénylő vérzések számának jelentős növekedését észlelték. Ez úgy értelmezhető, hogy a vérzések súlyossága megnövekedett. Javasolták, hogy a szisztémás szteroidokat óvatosan alkalmazzák a további vizsgálatok elvégzéséig. A kutatók retrospektív vizsgálatot végeztek a Gällivare-ban szenvedő TE-ben szenvedő gyermekeken, betametazonnal vagy anélkül (összesen 69 beteg), és nem találtak bizonyítékot a megnövekedett vérzési kockázatra, de a PONV-re gyakorolt ​​hatást sem. A műtét utáni első 24 órában azonban szignifikáns hatást tapasztaltak a fájdalomra, átlagosan 0,15 mg/kg dózissal. A különböző kortizonkészítmények összehasonlításakor 8 mg betametazon körülbelül 10 mg dexametazonnak felel meg. Bellis és mtsai, 2014 metaanalízist végeztek a dexametazonról és a posztoperatív vérzésről TE-nél gyermekeknél, de úgy vélték, hogy további vizsgálatokra van szükség a vérzési kockázat meghatározásához, mielőtt bármilyen biztonságos következtetést le lehetne vonni. Így bizonytalanságok vannak a kortizon hatást illetően, mind az adag nagyságát, mind azt illetően, hogy valóban van-e hatása a PONV-re és/vagy a posztoperatív fájdalomra vagy sem. Másrészt nem kívánunk nagy dózisokat alkalmazni, a posztoperatív vérzés kockázatával. A betametazont nem vizsgálták olyan mértékben, mint a dexametazont, és Svédországban a betametazont előnyösen preoperatívan alkalmazzák a PONV és bizonyos műtétekkel összefüggő fájdalom ellen. A korábbi vizsgálatok eredményei azonban nem meggyőzőek, és nincs konszenzus arról, hogy milyen adagokat kell alkalmazni. Svédországban 4 mg betametazont intravénásan adnak be a műtét során, rutinszerű mandulaműtéteknél. Az irodalomban azonban nagyon gyenge bizonyíték van arra, hogy egy ilyen kis dózisnak bármilyen hatása van. Másrészt vannak olyan tanulmányok, amelyek azt jelzik, hogy a 20 mg-os dexametazon (= 16 mg betametazon) dózis csökkentette a PONV-t, de növelte a posztoperatív vérzéseket a TE műtét után.

A glükokortikoidok a következő mechanizmusokon keresztül hatnak: (1) gyulladásgátló hatás; (2) közvetlen központi hatás a szoliter traktus magjában, (3) kölcsönhatás a szerotonin neurotranszmitterrel és a tachikinin NK1 és NK2 receptorfehérjékkel, alfa-adrenalinnal stb.; (4) a szervek és rendszerek normális élettani funkcióinak fenntartása; (5) a hipotalamusz-hipofízis-mellékvese tengely szabályozása; és (6) a fájdalom csökkentése és az opioidok egyidejű alkalmazása, ami viszont csökkenti az opioidokkal kapcsolatos hányingert és hányást.

2.2. Kockázat/haszon értékelés A mandulaműtétet követő egyik fő probléma a PONV és különösen a posztoperatív fájdalom, amely a műtét után 10-14 napig is fennáll. Ez a hosszú posztoperatív fájdalom gyengeséghez és kiszáradáshoz vezet a műtét utáni étkezési és ivási nehézségek miatt. Néha a TE utáni vérzés végzetes lehet, de általában a vérzés helyi érzéstelenítéssel vagy diatermiával megállítható az általános érzéstelenítés során. Általában ez a típusú vérzés a TE után 8-10%-ban fordul elő. A TE után a betegek általában ugyanazon a napon mennek haza, mint a műtét. Svédország északi részén a fül-orr-gégészeti (ENT) sürgősségi egységgel ellátott Kórháztól a betegek otthonáig a távolság 3-400 kilométer is lehet. Ebben az esetben nem tanácsos további gyógyszereket adni, ami növeli a halálos vérzés kockázatát.

A 8 mg betametazon előnyei:

• Csökkentett PONV
• Csökkentett fájdalom => Kevesebb NSAID fájdalomcsillapító => Kisebb a vérzés kockázata
• Csökkentett fájdalom => Fokozott evési és ivási képesség => kisebb a posztoperatív fertőzés kockázata => kisebb a vérzés kockázata
• Csökkentett fájdalom => Rövidebb betegszabadság => Társadalmi-gazdasági juttatások

A 8 mg betametazon kockázatai:

• Fokozott vérzési kockázat => több beteg kerül vissza a kórházba vérzés miatt => több betegnek van szüksége a vérzés diatermiájával járó újbóli műtétre
• A gyomorfekélyben szenvedő betegeknél fokozott a gyomorvérzés kockázata

Egy korábbi retrospektív vizsgálat azt mutatta, hogy a műtét utáni fájdalom csökkent 8 mg betametazon mellett, a műtét utáni fokozott vérzés jele nélkül. Nincsenek olyan vizsgálatok, amelyek kimutatták volna a vérzés megnövekedett posztoperatív kockázatát, ha 10 mg dexametazont adtak felnőtteknek TE-műtét során. Másrészt a dexametazon alacsonyabb dózisainak, például 5 mg-nak (= 4 mg betametazonnak) nincs klinikai előnye. Jelen tanulmány célja annak felmérése, hogy lehetséges-e a szájon át adott premedikációként adott 8 mg betametazon jótékony hatása anélkül, hogy a mellékhatások fokozódnának, mint fokozott vérzés.

Összefoglalva, a mellékhatások enyhék és valószínűleg nagyon ritkák, míg a pozitív hatások szinte minden betegnél láthatók, kevesebb fájdalommal és rövidebb felépülési idővel a műtét után.

3. VIZSGÁLATI CÉLKITŰZÉSEK ÉS VÉGPONTOK 3.1. Elsődleges cél Ennek a vizsgálatnak az elsődleges célja annak ellenőrzése, hogy 8 mg betametazon serdülőkorúak és felnőttkori TE-műtéteknél jelentősen csökkentheti-e a PONV-t.

3.2. Másodlagos célkitűzés(ek) A másodlagos cél annak igazolása, hogy 8 mg betametazon serdülőkorúak és felnőttkori TE-műtéteknél csökkenti a posztoperatív fájdalmat, de nem növeli a posztoperatív vérzés kockázatát.

4. A TANULMÁNY TERVEZÉSE ÉS ELJÁRÁSAI 4.1. Átfogó tanulmányterv és folyamatábra

A tanulmány egy kettős-vak, placebo-kontrollos, randomizált vizsgálat, amelyben 100 önkéntes, 12 év feletti beteg vett részt, akiket a norrbotteni fül-orr-gégészeti klinikán választottak ki elektív mandulaműtétre. Azok a betegek, akik az összes felvételi feltételnek megfelelnek, de egyik kizárási kritériumnak sem, bekerülnek a listába. A beiratkozás a szükséges mintanagyság (100 alany) eléréséig folytatódik. A tájékozott beleegyezés megszerzése után szűrési adatokat gyűjtenek annak megállapítására, hogy az egyes alanyok jogosultak-e a vizsgálatban való részvételre. Az alany részvételének teljes várható időtartama maximum 95 nap, a szűrővizsgálattól a követés végéig. Az aktív részvétel 5 nap (műtét a 2. viziten és telefonálás, a műtét napját követő 1. és 5. nap). A vizsgált gyógyszer (betametazon) egy jól ismert anyag, és sok éve alkalmazzák embereken ugyanazon indikációkra, mint a jelen vizsgálatban. Így ez IV. fázisú vizsgálatnak minősül.