Betamethason (Betapred®) som præmedicinering til reduktion af postoperative opkastninger og smerter efter tonsillektomi

Steroider bruges rutinemæssigt med det formål at reducere smerter og kvalme, især ved operation med høje niveauer af postoperativ smerte. Størstedelen af ​​internationale undersøgelser om tonsillektomi (TE) er udført på dexamethason, som bruges i store dele af verden. Brug af steroider, når TE udføres på børn, er også mere undersøgt på end på voksne. Islam et al 2011 påviste i en undersøgelse, at dexamethason (8 mg) reducerede postoperativ kvalme i 24 timer i en undersøgelsespopulation af både børn og voksne. Mc Kean et al 2006 undersøgte effekten af ​​10 mg dexamethason på kvalme hos voksne efter TE i en syv-dages periode. Effekt blev set i løbet af de første 24 timer, men ikke de resterende dage. Med hensyn til postoperative smerter adskiller forskningsresultaterne sig med hensyn til, hvilken effekt steroider har ved TE. Mc Kean et al 2006 viste signifikant lavere estimeret smerte på operationsdag og dag 4 til 7 efter en enkelt dosis dexamethason peroperativt. Stewart et al 2002 har vist, at ved hjælp af præoperativt givet dexamethason (8 mg) og i faldende dosis over en 8 dages periode postoperativt [2mgx2 i 4 dage og derefter 2mgx1 i 4 dage], patientens estimerede smerte og forbrug af yderligere smerte afløserne blev reduceret. Michele et al 1999 fandt derimod ingen effekt på smerte over en 10 dages periode på trods af en relativt høj peroperativ dosis af dexamethason (20 mg). Der er dog undersøgelser på børn, der tyder på, at der er en dosisafhængig sammenhæng mellem dexamethason og postoperativ blødning efter TE hos børn. I en undersøgelse af Czarnetzki et al 2008 blev 0,05, 0,15 og 0,5 mg/kg dexamethason brugt peroperativt. I denne undersøgelse blev det set, at 0,5 mg/kg dexamethason øgede risikoen for blødning fra 4% til 24%, hvilket førte til en for tidlig afbrydelse af undersøgelsen på grund af blødningsrisikoen. I 2012 blev en metaanalyse af steroideffekten på blødning efter tonsillektomi udført af Plante et al. Både undersøgelser af børn og voksne blev inkluderet. Der blev ikke set nogen signifikant stigning i den samlede blødningshyppighed efter tonsillektomi. På den anden side blev der noteret en signifikant stigning i antallet af blødninger, der krævede operation. Dette kunne tolkes som, at sværhedsgraden af ​​blødninger var øget. Det blev anbefalet, at systemiske steroider skulle anvendes med forsigtighed, indtil yderligere undersøgelser er blevet udført. Efterforskerne gennemførte en retrospektiv undersøgelse af børn med TE i Gällivare med og uden betamethason (69 patienter i alt) og fandt ingen tegn på øget blødningsrisiko, men heller ingen effekt på PONV. Der blev dog fundet en signifikant effekt på smerter i løbet af de første 24 timer postoperativt med den gennemsnitlige dosis på 0,15 mg/kg. Ved sammenligning af forskellige kortisonpræparater svarer 8 mg betamethason til cirka 10 mg dexamethason. Bellis et al., 2014 udførte en metaanalyse af dexamethason og postoperativ blødning ved TE hos børn, men mente, at flere undersøgelser er nødvendige for at bestemme blødningsrisikoen, før der kan drages sikre konklusioner. Der er således usikkerheder med hensyn til kortisoneffekten, både når det kommer til størrelsen af ​​dosis og om der virkelig er effekt på PONV og/eller postoperative smerter eller ej. På den anden side ønsker man ikke at bruge høje doser med risiko for postoperativ blødning. Betamethason er ikke undersøgt i samme omfang som dexamethason, og i Sverige bruges betamethason fortrinsvis præoperativt for at modvirke PONV og smerter forbundet med visse operationer. Resultaterne af tidligere undersøgelser er dog ikke afgørende, og der er ingen konsensus om, hvilke doser der skal anvendes. I Sverige er 4 mg betamethason, givet intravenøst ​​under operationen, rutine ved tonsillektomi. Men i litteraturen er der meget svag evidens for, at så lille en dosis har nogen effekt. På den anden side er der undersøgelser, der signalerer, at dexamethasondoser på 20 mg (= 16 mg betamethason) reducerede PONV, men øgede postoperative blødninger efter TE-operation.

Glukokortikoider kan virke via følgende mekanismer: (1) antiinflammatorisk virkning; (2) direkte central virkning ved den solitære traktatkerne, (3) interaktion med neurotransmitteren serotonin og receptorproteinerne tachykinin NK1 og NK2, alfa-adrenalin, etc.; (4) opretholdelse af de normale fysiologiske funktioner af organer og systemer; (5) regulering af hypothalamus-hypofyse-binyreaksen; og (6) at reducere smerte og samtidig brug af opioider, hvilket igen reducerer opioid-relateret kvalme og opkastning.

2.2. Risk/Benefit-evaluering Et af hovedproblemerne efter tonsillektomi er PONV og især postoperative smerter, der kan vare op til 10-14 dage efter operationen. Denne lange periode med postoperativ smerte fører til svaghed og dehydrering på grund af vanskeligheder med at spise og drikke efter operationen. Nogle gange kan blødning efter TE være dødelig, men normalt kan blødningen standses med lokalbedøvelse eller diatermi under generel anæstesi. Normalt forekommer denne type blødning hos 8-10 % efter TE. Efter TE går patienterne normalt hjem samme dag som operationen. I det nordlige Sverige kan afstanden fra sygehuset med øre, næse og hals (ØNH) akutmodtagelse til patienternes hjem være helt op til 3-400 kilometer. I denne situation er det ikke tilrådeligt at give yderligere medicin, hvilket øger risikoen for dødelig blødning.

Fordele ved 8 mg betamethason:

• Reduceret PONV
• Reduceret smerte => Færre NSAID smertestillende => Mindre risiko for blødning
• Reduceret smerte => Øget evne til at spise og drikke => mindre risiko for postoperativ infektion => mindre risiko for blødning
• Mindskede smerter => Kortere sygemelding => Samfundsøkonomiske fordele

Risici ved 8 mg betamethason:

• Øget blødningsrisiko => flere patienter kommer tilbage til hospitalet på grund af blødning => flere patienter skal genopereres med diatermi af blødningen
• Patienter med mavesår har en øget risiko for maveblødning

Et tidligere retrospektivt studie viste en reduceret smerte postoperativt med 8 mg betamethason uden tegn på øget postoperativ blødning. Der er ingen undersøgelser, der har vist en øget postoperativ risiko for blødning med 10 mg dexamethason givet til voksne ved TE-operation. På den anden side synes lavere doser af dexamethason, som f.eks. 5 mg (= 4 mg betamethason), ikke at have nogen kliniske fordele. Formålet med nærværende undersøgelse er at vurdere, om det er muligt at registrere en gavnlig effekt af 8 mg betamethason, givet som præmedicinering oralt, uden at øge bivirkninger som øget blødning.

Afslutningsvis er bivirkningerne milde og formentlig meget sjældne, mens de positive effekter er synlige hos næsten alle patienter med færre smerter og en kortere restitutionstid efter operationen.

3. UNDERSØGELSESMÅL OG ENDEPUNKTER 3.1. Primært mål Det primære formål med denne undersøgelse er at verificere, om 8 mg betamethason ved TE-operationer hos unge og voksne kan reducere PONV signifikant.

3.2. Sekundære mål Det sekundære mål er at verificere, at 8 mg betamethason til unge og voksne TE-operationer reducerer postoperative smerter, men ikke øger de postoperative blødningsrisici.

4. UNDERSØGELSESDESIGN OG PROCEDURER 4.1. Overordnet studiedesign og flowdiagram

Studiet er et dobbeltblindt, placebokontrolleret, randomiseret studie med 100 frivillige patienter over 12 år udvalgt til elektiv tonsillektomi på ØNH-klinikken i Norrbotten. Patienter, der opfylder alle inklusionskriterierne og ingen af ​​eksklusionskriterierne, vil blive inkluderet. Tilmeldingen fortsættes, indtil den nødvendige stikprøvestørrelse er opnået (100 forsøgspersoner). Når informeret samtykke er opnået, vil screeningsdata blive indsamlet for at bestemme hvert enkelt forsøgspersons berettigelse til undersøgelsesdeltagelse. Den samlede forventede varighed af forsøgspersonens deltagelse er maksimalt 95 dage, fra screeningsbesøg til afslutning af opfølgning. Den aktive deltagelse er 5 dage (operation ved besøg 2 og telefonopkald, 1 og 5 dage efter operationsdag). Studielægemidlet (betamethason) er et velkendt stof og har været brugt til mennesker i mange år til de samme indikationer som i nærværende undersøgelse. Det vil derfor blive betragtet som et fase IV-studie.