Betamethason (Betapred®) als Prämedikation zur Reduktion von postoperativem Erbrechen und Schmerzen nach Tonsillektomie

Steroide werden routinemäßig eingesetzt, um Schmerzen und Übelkeit zu lindern, insbesondere bei Operationen mit starken postoperativen Schmerzen. Die meisten internationalen Studien zur Tonsillektomie (TE) werden mit Dexamethason durchgeführt, das in weiten Teilen der Welt verwendet wird. Die Anwendung von Steroiden bei TE bei Kindern wird ebenfalls mehr untersucht als bei Erwachsenen. Islam et al. 2011 zeigten in einer Studie, dass Dexamethason (8 mg) die postoperative Übelkeit für 24 Stunden in einer Studienpopulation von Kindern und Erwachsenen reduzierte. Mc Kean et al. 2006 untersuchten die Wirkung von 10 mg Dexamethason auf Übelkeit bei Erwachsenen nach TE über einen Zeitraum von sieben Tagen. Die Wirkung wurde während der ersten 24 Stunden beobachtet, jedoch nicht an den verbleibenden Tagen. Bezüglich postoperativer Schmerzen unterscheiden sich die Forschungsergebnisse hinsichtlich der Wirkung von Steroiden bei TE. Mc Kean et al. 2006 zeigten signifikant niedrigere geschätzte Schmerzen am Operationstag und an den Tagen 4 bis 7 nach einer Einzeldosis von Dexamethason peroperativ. Stewart et al. 2002 haben gezeigt, dass durch präoperativ verabreichtes Dexamethason (8 mg) und in abnehmender Dosis über einen Zeitraum von 8 Tagen postoperativ [2 mg x 2 für 4 Tage und dann 2 mg x 1 für 4 Tage] die geschätzten Schmerzen des Patienten und der Verbrauch zusätzlicher Schmerzen verringert werden Helfer wurden reduziert. Andererseits fanden Michele et al. 1999 trotz einer relativ hohen peroperativen Dosis von Dexamethason (20 mg) keine Wirkung auf die Schmerzen über einen Zeitraum von 10 Tagen. Es gibt jedoch Studien an Kindern, die auf einen dosisabhängigen Zusammenhang zwischen Dexamethason und postoperativen Blutungen nach TE bei Kindern hindeuten. In einer Studie von Czarnetzki et al. 2008 wurden 0,05, 0,15 und 0,5 mg/kg Dexamethason peroperativ eingesetzt. In dieser Studie zeigte sich, dass 0,5 mg/kg Dexamethason das Blutungsrisiko von 4 % auf 24 % erhöhten, was zu einem vorzeitigen Abbruch der Studie aufgrund des Blutungsrisikos führte. 2012 wurde von Plante et al. eine Metaanalyse zum Steroideffekt auf Blutungen nach Tonsillektomie durchgeführt. Es wurden sowohl Studien an Kindern als auch an Erwachsenen eingeschlossen. Es wurde keine signifikante Erhöhung der Gesamthäufigkeit von Blutungen nach Tonsillektomie beobachtet. Andererseits wurde eine signifikante Zunahme der Anzahl von Blutungen festgestellt, die eine operative Behandlung erforderten. Dies könnte so interpretiert werden, dass die Schwere der Blutungen erhöht war. Es wurde empfohlen, systemische Steroide bis zur Durchführung weiterer Studien mit Vorsicht anzuwenden. Die Forscher führten eine retrospektive Studie an Kindern mit TE in Gällivare mit und ohne Betamethason (insgesamt 69 Patienten) durch und fanden keine Hinweise auf ein erhöhtes Blutungsrisiko, aber auch keine Wirkung auf PONV. Jedoch wurde eine signifikante Wirkung auf die Schmerzen während der ersten 24 Stunden nach der Operation mit der durchschnittlichen Dosis von 0,15 mg/kg festgestellt. Beim Vergleich verschiedener Kortisonpräparate entsprechen 8 mg Betamethason etwa 10 mg Dexamethason. Bellis et al., 2014, führten eine Metaanalyse zu Dexamethason und postoperativen Blutungen bei TE bei Kindern durch, waren jedoch der Ansicht, dass weitere Studien erforderlich sind, um das Blutungsrisiko zu bestimmen, bevor sichere Schlussfolgerungen gezogen werden können. Somit bestehen hinsichtlich der Kortisonwirkung Unsicherheiten, sowohl hinsichtlich der Höhe der Dosis als auch ob tatsächlich eine Wirkung auf PONV und/oder postoperative Schmerzen besteht oder nicht. Andererseits möchte man keine hohen Dosen mit Risiken postoperativer Blutungen verwenden. Betamethason wurde nicht im gleichen Umfang wie Dexamethason untersucht, und in Schweden wird Betamethason vorzugsweise präoperativ verwendet, um PONV und Schmerzen im Zusammenhang mit bestimmten Operationen entgegenzuwirken. Die Ergebnisse früherer Studien sind jedoch nicht schlüssig und es besteht kein Konsens darüber, welche Dosen verwendet werden sollten. In Schweden sind 4 mg Betamethason, intravenös während der Operation verabreicht, Routine bei Tonsillektomieoperationen. In der Literatur gibt es jedoch sehr schwache Beweise dafür, dass eine so geringe Dosis irgendeine Wirkung hat. Andererseits gibt es Studien, die darauf hindeuten, dass Dexamethason-Dosen von 20 mg (= 16 mg Betamethason) PONV reduzierten, aber postoperative Blutungen nach TE-Operationen verstärkten.

Glucocorticoide können über die folgenden Mechanismen wirken: (1) entzündungshemmende Wirkung; (2) direkte zentrale Wirkung auf den Solitärtraktkern, (3) Interaktion mit dem Neurotransmitter Serotonin und den Rezeptorproteinen Tachykinin NK1 und NK2, Alpha-Adrenalin usw.; (4) Aufrechterhaltung der normalen physiologischen Funktionen von Organen und Systemen; (5) Regulation der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse; und (6) Verringerung von Schmerzen und der gleichzeitigen Anwendung von Opioiden, was wiederum opioidbedingte Übelkeit und Erbrechen verringert.

2.2. Nutzen-Risiko-Bewertung Eines der Hauptprobleme nach Tonsillektomie ist PONV und insbesondere postoperativer Schmerz, der bis zu 10-14 Tage nach der Operation anhalten kann. Diese langen postoperativen Schmerzen führen zu Schwäche und Dehydration aufgrund von Schwierigkeiten beim Essen und Trinken nach der Operation. Manchmal kann eine Blutung nach TE tödlich sein, aber normalerweise kann die Blutung mit örtlicher Betäubung oder Diathermie während der Vollnarkose gestoppt werden. Normalerweise tritt diese Art von Blutung bei 8-10% nach TE auf. Nach TE gehen die Patienten normalerweise am selben Tag wie die Operation nach Hause. In Nordschweden können die Entfernungen vom Krankenhaus mit Hals-Nasen-Ohren-Notaufnahme (HNO) bis zum Wohnort der Patienten 3 bis 400 Kilometer betragen. In dieser Situation ist es nicht ratsam, zusätzliche Medikamente zu verabreichen, da dies das Risiko einer tödlichen Blutung erhöht.

Vorteile von 8 mg Betamethason:

• Reduzierte PONV
• Weniger Schmerzen => Weniger NSAID-Schmerzmittel => Weniger Blutungsrisiko
• Reduzierte Schmerzen => Erhöhte Fähigkeit zu essen und zu trinken => geringeres Risiko einer postoperativen Infektion => geringeres Blutungsrisiko
• Weniger Schmerzen => Kürzerer Krankenstand => Sozioökonomische Vorteile

Risiken von 8 mg Betamethason:

• Erhöhtes Blutungsrisiko => mehr Patienten kommen aufgrund von Blutungen zurück ins Krankenhaus => mehr Patienten benötigen eine erneute Operation mit Diathermie der Blutung
• Patienten mit Magengeschwüren haben ein erhöhtes Risiko für Magenblutungen

Eine frühere retrospektive Studie zeigte eine postoperative Schmerzlinderung mit 8 mg Betamethason, ohne Anzeichen einer erhöhten postoperativen Blutung. Es gibt keine Studien, die ein erhöhtes postoperatives Blutungsrisiko bei 10 mg Dexamethason bei Erwachsenen bei TE-Operationen gezeigt haben. Andererseits scheinen niedrigere Dosen von Dexamethason, wie zum Beispiel 5 mg (= 4 mg Betamethason), keinen klinischen Nutzen zu haben. Das Ziel der vorliegenden Studie ist es zu evaluieren, ob es möglich ist, eine vorteilhafte Wirkung von 8 mg Betamethason, verabreicht als orale Prämedikation, zu registrieren, ohne die Nebenwirkungen wie verstärkte Blutungen zu verstärken.

Zusammenfassend sind die Nebenwirkungen mild und wahrscheinlich sehr selten, während die positiven Auswirkungen bei fast allen Patienten mit weniger Schmerzen und einer kürzeren Erholungsphase nach der Operation sichtbar sind.

3. STUDIENZIELE UND ENDPUNKTE 3.1. Primäres Ziel Das primäre Ziel dieser Studie ist es zu überprüfen, ob 8 mg Betamethason bei TE-Operationen bei Jugendlichen und Erwachsenen PONV signifikant reduzieren können.

3.2. Sekundäres Ziel(e) Das sekundäre Ziel ist der Nachweis, dass 8 mg Betamethason bei TE-Operationen bei Jugendlichen und Erwachsenen die postoperativen Schmerzen reduziert, aber das postoperative Blutungsrisiko nicht erhöht.

4. STUDIENDESIGN UND VERFAHREN 4.1. Allgemeines Studiendesign und Flussdiagramm

Die Studie ist eine doppelblinde, placebokontrollierte, randomisierte Studie mit 100 freiwilligen Patienten über 12 Jahren, die für eine elektive Tonsillektomie in der HNO-Klinik in Norrbotten ausgewählt wurden. Patienten, die alle Einschluss- und keines der Ausschlusskriterien erfüllen, werden eingeschlossen. Die Rekrutierung wird fortgesetzt, bis die erforderliche Stichprobengröße erreicht ist (100 Probanden). Sobald die Einverständniserklärung eingeholt wurde, werden Screening-Daten gesammelt, um die Eignung jedes Probanden für die Studienteilnahme zu bestimmen. Die erwartete Gesamtdauer der Teilnahme des Probanden beträgt maximal 95 Tage, vom Screening-Besuch bis zum Ende der Nachsorge. Die aktive Teilnahme beträgt 5 Tage (Operation bei Besuch 2 und Telefonate, 1 und 5 Tage nach dem Tag der Operation). Das Studienarzneimittel (Betamethason) ist eine bekannte Substanz und wird seit vielen Jahren für die gleichen Indikationen wie in der vorliegenden Studie beim Menschen eingesetzt. Sie wird daher als Phase-IV-Studie betrachtet.