Betametason (Betapred®) som premedicinering för att minska postoperativa kräkningar och smärta efter tonsillektomi

Steroider används rutinmässigt för att minska smärta och illamående, särskilt vid operation med höga nivåer av postoperativ smärta. Majoriteten av internationella studier om tonsillektomi (TE) görs på dexametason som används i stora delar av världen. Användning av steroider när TE utförs på barn är också mer studerade på än på vuxna. Islam et al 2011 visade i en studie att dexametason (8 mg) minskade postoperativt illamående under 24 timmar i en studiepopulation av både barn och vuxna. Mc Kean et al 2006 studerade effekten av 10 mg dexametason på illamående hos vuxna efter TE under en sjudagarsperiod. Effekt sågs under de första 24 timmarna men inte de återstående dagarna. När det gäller postoperativ smärta skiljer sig forskningsresultaten åt vad gäller vilken effekt steroider har vid TE. Mc Kean et al 2006 visade signifikant lägre uppskattad smärta på operationsdag och dag 4 till 7 efter en engångsdos dexametason peroperativt. Stewart et al 2002 har visat att, med hjälp av preoperativt givet dexametason (8 mg) och i minskande dos under en period på 8 dagar postoperativt [2mgx2 i 4 dagar och sedan 2mgx1 i 4 dagar], patientens uppskattade smärta och konsumtion av ytterligare smärta avlastare minskade. Michele et al 1999 fann å andra sidan ingen effekt på smärta under en 10-dagarsperiod trots en relativt hög peroperativ dos av dexametason (20 mg). Det finns dock studier på barn som tyder på att det finns ett dosberoende samband mellan dexametason och postoperativ blödning efter TE hos barn. I en studie av Czarnetzki et al 2008 användes 0,05, 0,15 och 0,5 mg/kg dexametason peroperativt. I denna studie sågs att 0,5 mg/kg dexametason ökade risken för blödning från 4 % till 24 %, vilket ledde till att studien avslutades i förtid på grund av blödningsrisken. 2012 genomfördes en metaanalys av steroideffekten på blödning efter tonsillektomi av Plante et al. Både studier på barn och vuxna inkluderades. Ingen signifikant ökning av den totala blödningsfrekvensen efter tonsillektomi sågs. Å andra sidan noterades en signifikant ökning av antalet blödningar som krävde operativ åtgärd. Detta skulle kunna tolkas som att blödningarnas svårighetsgrad ökade. Det rekommenderades att systemiska steroider skulle användas med försiktighet tills ytterligare studier har utförts. Utredarna genomförde en retrospektiv studie på barn med TE i Gällivare med och utan betametason (totalt 69 patienter) och fann inga tecken på ökad blödningsrisk, men heller ingen effekt på PONV. En signifikant effekt på smärta hittades dock under de första 24 timmarna efter operationen med en genomsnittlig dos på 0,15 mg/kg. Vid jämförelse av olika kortisonpreparat motsvarar 8 mg betametason cirka 10 mg dexametason. Bellis et al., 2014 gjorde en metaanalys av dexametason och postoperativ blödning vid TE hos barn, men ansåg att det behövs fler studier för att fastställa blödningsrisken innan några säkra slutsatser kan dras. Det finns alltså oklarheter med avseende på kortisoneffekten, både när det gäller storleken på dosen och om det verkligen finns en effekt på PONV och/eller postoperativ smärta eller inte. Å andra sidan vill man inte använda höga doser med risk för postoperativ blödning. Betametason har inte studerats i samma utsträckning som dexametason och i Sverige används betametason företrädesvis preoperativt för att motverka PONV och smärta i samband med vissa operationer. Resultaten från tidigare studier är dock inte avgörande och det finns ingen konsensus om vilka doser som ska användas. I Sverige är 4 mg betametason, givet intravenöst under operationen, rutin vid tonsillektomi. Men i litteraturen finns det mycket svaga bevis för att en så liten dos har någon effekt. Å andra sidan finns det studier som signalerar att dexametasondoser på 20 mg (= 16 mg betametason) minskade PONV, men ökade postoperativa blödningar efter TE-operation.

Glukokortikoider kan verka via följande mekanismer: (1) antiinflammatorisk effekt; (2) direkt central verkan vid den solitära traktens kärna, (3) interaktion med neurotransmittorn serotonin och receptorproteinerna tachykinin NK1 och NK2, alfa-adrenalin, etc.; (4) bibehålla de normala fysiologiska funktionerna hos organ och system; (5) reglering av hypotalamus-hypofys-binjureaxeln; och (6) minska smärta och samtidig användning av opioider, vilket i sin tur minskar opioidrelaterat illamående och kräkningar.

2.2. Utvärdering av risk/nytta Ett av huvudproblemen efter tonsillektomi är PONV och särskilt postoperativ smärta som kan kvarstå upp till 10-14 dagar efter operationen. Denna långa period av postoperativ smärta leder till svaghet och uttorkning på grund av svårigheter att äta och dricka efter operationen. Ibland kan blödning efter TE vara dödlig, men normalt kan blödningen stoppas med lokalbedövning eller diatermi under narkos. Normalt förekommer denna typ av blödning hos 8-10 % efter TE. Efter TE går patienterna normalt hem samma dag som operationen. I norra Sverige kan avstånden från Sjukhuset med öron, näsa och hals (ÖNH) akutmottagning till patienternas hem vara så långt som 3-400 kilometer. I denna situation är det inte tillrådligt att ge ytterligare mediciner, vilket ökar risken för dödlig blödning.

Fördelar med 8 mg betametason:

• Minskad PONV
• Minskad smärta => Mindre NSAID smärtstillande medel => Mindre risk för blödning
• Minskad smärta => Ökad förmåga att äta och dricka => mindre risk för postoperativ infektion => mindre risk för blödning
• Minskad smärta => Kortare sjukskrivning => Samhällsekonomiska förmåner

Risker med 8 mg betametason:

• Ökad blödningsrisk => fler patienter kommer tillbaka till sjukhuset på grund av blödning => fler patienter behöver opereras på nytt med diatermi av blödningen
• Patienter med magsår har en ökad risk för magblödning

En tidigare retrospektiv studie visade en minskad smärta postoperativt med 8 mg betametason, utan några tecken på ökad postoperativ blödning. Det finns inga studier som har visat en ökad postoperativ risk för blödning med 10 mg dexametason som ges till vuxna vid TE-operation. Å andra sidan verkar lägre doser av dexametason, som till exempel 5 mg (= 4 mg betametason), inte ha några kliniska fördelar. Syftet med föreliggande studie är att utvärdera om det är möjligt att registrera en gynnsam effekt av 8 mg betametason, givet som premedicinering oralt, utan att öka biverkningarna som ökad blödning.

Sammanfattningsvis är biverkningarna milda och sannolikt mycket sällsynta, medan de positiva effekterna är synliga hos nästan alla patienter med mindre smärta och kortare återhämtningstid efter operationen.

3. STUDIENS MÅL OCH SLUTPUNKTER 3.1. Primärt mål Det primära syftet med denna studie är att verifiera om 8 mg betametason vid TE-operationer hos ungdomar och vuxna avsevärt kan minska PONV.

3.2. Sekundära mål Det sekundära målet är att verifiera att 8 mg betametason hos ungdomar och vuxna TE-operationer minskar postoperativ smärta men inte ökar risken för postoperativ blödning.

4. STUDIEUTFORMNING OCH PROCEDURER 4.1. Övergripande studiedesign och flödesschema

Studien är en dubbelblind, placebokontrollerad, randomiserad studie på 100 frivilliga patienter över 12 år utvalda för elektiv tonsillektomi vid ÖNH-mottagningen i Norrbotten. Patienter som uppfyller alla inklusionskriterier och inget av uteslutningskriterierna kommer att inkluderas. Registreringen kommer att fortsätta tills önskad urvalsstorlek har uppnåtts (100 ämnen). När väl informerat samtycke har erhållits kommer screeningdata att samlas in för att fastställa varje försökspersons behörighet för studiedeltagande. Den totala förväntade varaktigheten för försökspersonens deltagande är maximalt 95 dagar, från screeningbesök till slutet av uppföljningen. Det aktiva deltagandet är 5 dagar (operation vid besök 2 och telefonsamtal, 1 och 5 dagar efter operationsdagen). Studieläkemedlet (betametason) är en välkänd substans och har använts på människor i många år för samma indikationer som i föreliggande studie. Den kommer därför att betraktas som en fas IV-studie.