Betametasona (Betapred®) como pré-medicação para reduzir o vômito pós-operatório e a dor após amigdalectomia

Os corticosteróides são usados ​​rotineiramente com o objetivo de reduzir a dor e as náuseas, principalmente em cirurgias com altos níveis de dor pós-operatória. A maioria dos estudos internacionais sobre amigdalectomia (TE) é realizada com dexametasona, que é utilizada em grande parte do mundo. O uso de esteroides quando o TE é realizado em crianças também é mais estudado do que em adultos. Islam et al 2011 demonstraram em um estudo que a dexametasona (8 mg) reduziu a náusea pós-operatória por 24 horas em uma população de estudo de crianças e adultos. Mc Kean et al 2006 estudaram o efeito de 10 mg de dexametasona em náuseas em adultos após TE durante um período de sete dias. O efeito foi observado durante as primeiras 24 horas, mas não nos dias restantes. Com relação à dor pós-operatória, os resultados da pesquisa diferem em relação ao efeito dos esteróides no TE. Mc Kean et al 2006 mostraram dor estimada significativamente menor no dia da cirurgia e no dia 4 a 7 após uma única dose de dexametasona no peroperatório. Stewart et al 2002 mostraram que, por meio de dexametasona administrada no pré-operatório (8 mg) e em dose decrescente ao longo de um período de 8 dias pós-operatório [2mgx2 por 4 dias e depois 2mgx1 por 4 dias], a dor estimada do paciente e o consumo de dor adicional os apaziguadores foram reduzidos. Michele et al 1999, por outro lado, não encontraram nenhum efeito na dor durante um período de 10 dias, apesar de uma dose relativamente alta de dexametasona no peroperatório (20 mg). Existem, no entanto, estudos em crianças sugerindo que existe uma relação dose-dependente entre dexametasona e sangramento pós-operatório após TE em crianças. No estudo de Czarnetzki et al 2008, foram utilizados 0,05, 0,15 e 0,5 mg/kg de dexametasona no peroperatório. Neste estudo foi visto que 0,5 mg/kg de dexametasona aumentou o risco de sangramento de 4% para 24%, o que levou ao término prematuro do estudo devido ao risco de sangramento. Em 2012, uma meta-análise do efeito do esteróide no sangramento após amigdalectomia foi realizada por Plante et al. Ambos os estudos em crianças e adultos foram incluídos. Não foi observado aumento significativo na frequência geral de sangramento após tonsilectomia. Por outro lado, observou-se um aumento significativo no número de hemorragias que requereram intervenção cirúrgica. Isso pode ser interpretado como o aumento da gravidade dos sangramentos. Foi recomendado que os esteroides sistêmicos devem ser usados ​​com cautela até que estudos adicionais sejam realizados. Os investigadores conduziram um estudo retrospectivo em crianças com TE em Gällivare com e sem betametasona (69 pacientes no total) e não encontraram evidências de aumento do risco de sangramento, mas também nenhum efeito sobre NVPO. No entanto, um efeito significativo sobre a dor foi encontrado durante as primeiras 24 horas de pós-operatório com a dose média de 0,15 mg/kg. Ao comparar diferentes preparações de cortisona, 8 mg de betametasona correspondem a aproximadamente 10 mg de dexametasona. Bellis et al., 2014 realizaram uma meta-análise de dexametasona e sangramento pós-operatório em TE em crianças, mas consideraram que mais estudos são necessários para determinar o risco de sangramento antes que qualquer conclusão segura possa ser tirada. Assim, existem incertezas quanto ao efeito da cortisona, tanto no que diz respeito ao tamanho da dose quanto se realmente há efeito sobre NVPO e/ou dor pós-operatória ou não. Por outro lado, não se deseja usar altas doses com risco de sangramento pós-operatório. A betametasona não foi estudada na mesma extensão que a dexametasona e, na Suécia, a betametasona é preferencialmente usada no pré-operatório para neutralizar NVPO e a dor associada a certas operações. Os resultados de estudos anteriores, no entanto, não são conclusivos e não há consenso sobre quais doses devem ser usadas. Na Suécia, 4 mg de betametasona, administrados por via intravenosa durante a cirurgia, são rotina na cirurgia de amigdalectomia. No entanto, na literatura há evidências muito fracas de que uma dose tão pequena tenha algum efeito. Por outro lado, há estudos sinalizando que doses de dexametasona de 20 mg (= 16 mg de betametasona) reduziram NVPO, mas aumentaram as hemorragias pós-operatórias após a cirurgia TE.

Os glicocorticoides podem atuar pelos seguintes mecanismos: (1) efeito anti-inflamatório; (2) ação central direta no núcleo do trato solitário, (3) interação com o neurotransmissor serotonina e proteínas receptoras taquiquinina NK1 e NK2, alfa-adrenalina, etc.; (4) manter as funções fisiológicas normais dos órgãos e sistemas; (5) regulação do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal; e (6) redução da dor e do uso concomitante de opioides, o que, por sua vez, reduz náuseas e vômitos relacionados a opioides.

2.2. Avaliação de risco/benefício Um dos principais problemas após tonsilectomia é a NVPO e principalmente a dor pós-operatória que pode persistir até 10-14 dias após a cirurgia. Este longo período de dor pós-operatória leva a fraqueza e desidratação devido a dificuldades para comer e beber após a operação. Às vezes, a hemorragia após TE pode ser fatal, mas normalmente o sangramento pode ser interrompido com anestesia local ou diatermia durante a anestesia geral. Normalmente este tipo de sangramento ocorre em 8-10% após TE. Após TE os pacientes normalmente vão para casa no mesmo dia da cirurgia. No norte da Suécia, as distâncias do hospital com uma unidade de emergência de ouvido, nariz e garganta (ENT) até a casa dos pacientes podem chegar a 3-400 quilômetros. Nesta situação, não é aconselhável administrar medicamentos adicionais, o que aumenta o risco de hemorragia letal.

Benefícios de 8 mg de betametasona:

• NVPO reduzido
• Dor reduzida => Menos analgésicos AINEs => Menos risco de hemorragia
• Dor reduzida => Maior capacidade de comer e beber => menor risco de infecção pós-operatória => menor risco de sangramento
• Dor reduzida => Licença médica mais curta => Benefícios socioeconômicos

Riscos de 8 mg de betametasona:

• Aumento do risco de sangramento => mais pacientes retornam ao hospital devido a hemorragia => mais pacientes precisam de nova cirurgia com diatermia do sangramento
• Pacientes com úlcera gástrica têm risco aumentado de sangramento gástrico

Um estudo retrospectivo anterior mostrou uma redução da dor no pós-operatório com 8 mg de betametasona, sem qualquer sinal de aumento da hemorragia pós-operatória. Não há estudos que demonstrem aumento do risco pós-operatório de hemorragia com 10 mg de dexametasona administrados a adultos em cirurgia TE. Por outro lado, doses menores de dexametasona, como por exemplo 5 mg (= 4 mg de betametasona), não parecem trazer benefícios clínicos. O objetivo do presente estudo é avaliar se é possível registrar um efeito benéfico de 8 mg de betametasona, administrado como pré-medicação por via oral, sem aumentar os efeitos colaterais como aumento do sangramento.

Em conclusão, os efeitos colaterais são leves e provavelmente muito pouco frequentes, enquanto os efeitos positivos são visíveis em quase todos os pacientes com menos dor e um período de recuperação mais curto após a cirurgia.

3. OBJETIVOS E FINALIDADES DO ESTUDO 3.1. Objetivo primário O objetivo primário deste estudo é verificar se 8 mg de betametasona em adolescentes e adultos TE pode reduzir significativamente NVPO.

3.2. Objetivo(s) secundário(s) O objetivo secundário é verificar se 8 mg de betametasona em adolescentes e adultos em operações TE reduz a dor pós-operatória, mas não aumenta os riscos de sangramento pós-operatório.

4. DESENHO DO ESTUDO E PROCEDIMENTOS 4.1. Desenho geral do estudo e fluxograma

O estudo é duplo-cego, controlado por placebo, randomizado em 100 pacientes voluntários com mais de 12 anos de idade selecionados para amigdalectomia eletiva na clínica otorrinolaringológica em Norrbotten. Serão incluídos os pacientes que cumprirem todos os critérios de inclusão e nenhum dos critérios de exclusão. A inscrição continuará até que o tamanho de amostra necessário seja alcançado (100 indivíduos). Uma vez obtido o consentimento informado, os dados de triagem serão coletados para determinar a elegibilidade de cada sujeito para participação no estudo. A duração total esperada da participação do sujeito é de no máximo 95 dias, desde a visita de triagem até o final do acompanhamento. A participação ativa é de 5 dias (cirurgia na visita 2 e telefonemas, 1 e 5 dias após o dia da cirurgia). O fármaco do estudo (betametasona) é uma substância bem conhecida e tem sido usada em humanos há muitos anos para as mesmas indicações do presente estudo. Assim, será considerado como um estudo de fase IV.