Бетаметазон (Бетапред®) в качестве премедикации для уменьшения послеоперационной рвоты и боли после тонзиллэктомии

Стероиды обычно используются для уменьшения боли и тошноты, особенно в хирургии с высоким уровнем послеоперационной боли. Большинство международных исследований по тонзиллэктомии (ТЭ) проводятся с использованием дексаметазона, который используется во многих частях мира. Использование стероидов при проведении ТЭ у детей также более изучено, чем у взрослых. Ислам и др. в 2011 г. продемонстрировали в исследовании, что дексаметазон (8 мг) уменьшал послеоперационную тошноту на 24 часа в исследуемой популяции как детей, так и взрослых. Mc Kean et al. 2006 изучали влияние 10 мг дексаметазона на тошноту у взрослых после ТЭ в течение семи дней. Эффект наблюдался в течение первых 24 часов, но не в остальные дни. Что касается послеоперационной боли, результаты исследований различаются в зависимости от того, какое влияние оказывают стероиды на ТЭ. Mc Kean et al., 2006, показали значительно более низкую оценку боли в день операции и с 4 по 7 день после однократной дозы дексаметазона перед операцией. Stewart et al., 2002, показали, что при предоперационном назначении дексаметазона (8 мг) и уменьшении дозы в течение 8-дневного послеоперационного периода (2 мг x 2 в течение 4 дней, а затем 2 мг x 1 в течение 4 дней) оцениваемая пациентом боль и потребление дополнительной боли релаксанты были сокращены. Michele et al., 1999, с другой стороны, не обнаружили влияния на боль в течение 10-дневного периода, несмотря на относительно высокую предоперационную дозу дексаметазона (20 мг). Однако имеются исследования на детях, предполагающие наличие дозозависимой связи между дексаметазоном и послеоперационным кровотечением после ТЭ у детей. В исследовании Czarnetzki et al. 2008 перед операцией применяли 0,05, 0,15 и 0,5 мг/кг дексаметазона. В этом исследовании было замечено, что 0,5 мг/кг дексаметазона увеличивали риск кровотечения с 4% до 24%, что привело к преждевременному прекращению исследования из-за риска кровотечения. В 2012 году Plante et al. провели метаанализ влияния стероидов на кровотечение после тонзиллэктомии. Были включены как исследования детей, так и взрослых. Достоверного увеличения общей частоты кровотечений после тонзиллэктомии не наблюдалось. С другой стороны, отмечено значительное увеличение количества кровотечений, потребовавших оперативного вмешательства. Это можно интерпретировать как усиление тяжести кровотечений. Было рекомендовано с осторожностью применять системные стероиды до проведения дальнейших исследований. Исследователи провели ретроспективное исследование детей с ТЭ в Елливаре с бетаметазоном и без него (всего 69 пациентов) и не обнаружили признаков повышенного риска кровотечения, но также не обнаружили влияния на ПОТР. Однако достоверное влияние на боль обнаружено в первые 24 часа после операции при средней дозе 0,15 мг/кг. При сравнении различных препаратов кортизона 8 мг бетаметазона соответствует примерно 10 мг дексаметазона. Bellis et al., 2014 провели метаанализ дексаметазона и послеоперационных кровотечений при ТЭ у детей, но сочли, что необходимы дополнительные исследования для определения риска кровотечения, прежде чем можно будет сделать какие-либо безопасные выводы. Таким образом, существуют неопределенности в отношении эффекта кортизона, как в отношении размера дозы, так и в отношении того, действительно ли имеется влияние на ПОТР и/или послеоперационную боль или нет. С другой стороны, нельзя использовать высокие дозы с риском послеоперационного кровотечения. Бетаметазон не изучался в такой степени, как дексаметазон, и в Швеции бетаметазон предпочтительно используется перед операцией для противодействия PONV и боли, связанной с некоторыми операциями. Однако результаты предыдущих исследований не являются окончательными, и нет единого мнения о том, какие дозы следует использовать. В Швеции 4 мг бетаметазона, вводимые внутривенно во время операции, являются рутинными при тонзиллэктомии. Однако в литературе имеются очень слабые данные о том, что такие малые дозы оказывают какое-либо действие. С другой стороны, есть исследования, свидетельствующие о том, что дозы дексаметазона 20 мг (= 16 мг бетаметазона) уменьшали ПОТР, но увеличивали послеоперационные кровотечения после операции ТЭ.

Глюкокортикоиды могут действовать по следующим механизмам: (1) противовоспалительный эффект; (2) прямое центральное действие на ядро ​​солитарного тракта, (3) взаимодействие с нейротрансмиттером серотонином и рецепторными белками тахикининами NK1 и NK2, альфа-адреналином и др.; (4) поддержание нормальных физиологических функций органов и систем; (5) регуляция гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси; и (6) уменьшение боли и одновременное использование опиоидов, что, в свою очередь, уменьшает тошноту и рвоту, связанные с опиоидами.

2.2. Оценка риска/пользы Одной из основных проблем после тонзиллэктомии является ПОТР и особенно послеоперационная боль, которая может сохраняться до 10-14 дней после операции. Этот длительный период послеоперационной боли приводит к слабости и обезвоживанию из-за трудностей с приемом пищи и питья после операции. Иногда кровотечение после ТЭ может быть фатальным, но обычно кровотечение можно остановить местной анестезией или диатермией во время общей анестезии. В норме этот вид кровотечения возникает в 8-10% случаев после ТЭ. После ТЭ пациенты обычно отправляются домой в тот же день, что и операция. В северной Швеции расстояние от больницы с отделением неотложной помощи оториноларингологии (ЛОР) до дома пациентов может составлять от 3 до 400 километров. В этой ситуации не рекомендуется давать дополнительные лекарства, что увеличивает риск летального кровотечения.

Преимущества 8 мг бетаметазона:

• Сниженное ПОТР
• Уменьшение боли => Меньше обезболивающих НПВП => Меньше риск кровотечения
• Уменьшение боли => Повышение способности есть и пить => Меньший риск послеоперационной инфекции => Меньший риск кровотечения
• Уменьшение боли => Более короткий отпуск по болезни => Социально-экономические преимущества

Риски 8 мг бетаметазона:

• Повышенный риск кровотечения => больше пациентов возвращается в больницу из-за кровотечения => большему количеству пациентов требуется повторная операция с диатермией кровотечения
• Пациенты с язвой желудка имеют повышенный риск желудочного кровотечения.

Предыдущее ретроспективное исследование показало уменьшение боли после операции при приеме 8 мг бетаметазона без каких-либо признаков усиления послеоперационного кровотечения. Нет исследований, которые показали бы повышенный послеоперационный риск кровотечения при введении 10 мг дексаметазона взрослым во время операции ТЭ. С другой стороны, более низкие дозы дексаметазона, например, 5 мг (= 4 мг бетаметазона), по-видимому, не имеют каких-либо клинических преимуществ. Целью настоящего исследования является оценка возможности зарегистрировать положительный эффект 8 мг бетаметазона, принимаемого в качестве премедикации перорально, без увеличения побочных эффектов в виде увеличения кровотечения.

В заключение, побочные эффекты легкие и, вероятно, очень редкие, в то время как положительные эффекты видны почти у всех пациентов с меньшей болью и более коротким периодом восстановления после операции.

3. ЦЕЛИ И КОНЕЧНЫЕ ТОЧКИ ИССЛЕДОВАНИЯ 3.1. Основная цель Основная цель этого исследования — проверить, могут ли 8 мг бетаметазона при операциях ТЭ у подростков и взрослых значительно снизить ПОТР.

3.2. Вторичная(ые) цель(и) Вторичная цель состоит в том, чтобы подтвердить, что 8 мг бетаметазона при операциях ТЭ у подростков и взрослых уменьшает послеоперационную боль, но не увеличивает послеоперационный риск кровотечения.

4. ДИЗАЙН И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 4.1. Общий дизайн исследования и блок-схема

Исследование представляет собой двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное исследование с участием 100 пациентов-добровольцев старше 12 лет, отобранных для плановой тонзиллэктомии в ЛОР-клинике в Норрботтене. Пациенты, отвечающие всем критериям включения и ни одному из критериев исключения, не будут включены. Зачисление будет продолжаться до тех пор, пока не будет достигнут необходимый размер выборки (100 субъектов). После получения информированного согласия будут собраны данные скрининга для определения права каждого субъекта на участие в исследовании. Общая ожидаемая продолжительность участия субъекта составляет максимум 95 дней, от визита для скрининга до окончания последующего наблюдения. Активное участие – 5 дней (операция на 2-м визите и телефонные звонки, 1-й и 5-й день после операции). Исследуемый фармацевтический препарат (бетаметазон) является хорошо известным веществом и уже много лет используется у людей по тем же показаниям, что и в настоящем исследовании. Таким образом, это будет рассматриваться как исследование фазы IV.