Betametason (Betapred®) som premedisinering for å redusere postoperative oppkast og smerter etter tonsillektomi

Steroider brukes rutinemessig for å redusere smerte og kvalme, spesielt ved kirurgi med høye nivåer av postoperativ smerte. Flertallet av internasjonale studier på tonsillektomi (TE) er utført på deksametason som brukes i store deler av verden. Bruk av steroider når TE utføres på barn er også mer studert på enn på voksne. Islam et al 2011 demonstrerte i en studie at deksametason (8 mg) reduserte postoperativ kvalme i 24 timer i en studiepopulasjon av både barn og voksne. Mc Kean et al 2006 studerte effekten av 10 mg deksametason på kvalme hos voksne etter TE i løpet av en syv-dagers periode. Effekt ble sett i løpet av de første 24 timene, men ikke de resterende dagene. Når det gjelder postoperative smerter, er forskningsresultatene forskjellige når det gjelder hvilken effekt steroider har ved TE. Mc Kean et al 2006 viste signifikant lavere estimert smerte på operasjonsdag og dag 4 til 7 etter en enkelt dose deksametason peroperativt. Stewart et al 2002 har vist at ved hjelp av preoperativt gitt deksametason (8 mg) og i avtagende dose over en 8 dagers periode postoperativ [2mgx2 i 4 dager og deretter 2mgx1 i 4 dager], pasientens estimerte smerte og forbruk av tilleggssmerter avlastere ble redusert. Michele et al 1999 fant derimot ingen effekt på smerte over en 10 dagers periode til tross for en relativt høy peroperativ dose deksametason (20 mg). Det finnes imidlertid studier på barn som tyder på at det er en doseavhengig sammenheng mellom deksametason og postoperativ blødning etter TE hos barn. I en studie av Czarnetzki et al 2008 ble 0,05, 0,15 og 0,5 mg/kg deksametason brukt peroperativt. I denne studien ble det sett at 0,5 mg / kg deksametason økte risikoen for blødning fra 4 % til 24 %, noe som førte til en for tidlig avslutning av studien på grunn av blødningsrisikoen. I 2012 ble en metaanalyse av steroideffekten på blødning etter tonsillektomi utført av Plante et al. Både studier på barn og voksne ble inkludert. Det ble ikke sett noen signifikant økning i den totale blødningsfrekvensen etter tonsillektomi. På den annen side ble det registrert en betydelig økning i antall blødninger som krevde operativ handling. Dette kan tolkes som at alvorlighetsgraden av blødningene ble økt. Det ble anbefalt at systemiske steroider bør brukes med forsiktighet inntil ytterligere studier er utført. Etterforskerne utførte en retrospektiv studie på barn med TE i Gällivare med og uten betametason (totalt 69 pasienter) og fant ingen tegn på økt blødningsrisiko, men heller ingen effekt på PONV. Imidlertid ble det funnet en signifikant effekt på smerte i løpet av de første 24 timene etter operasjonen med en gjennomsnittlig dose på 0,15 mg/kg. Ved sammenligning av ulike kortisonpreparater tilsvarer 8 mg betametason ca. 10 mg deksametason. Bellis et al., 2014 utførte en metaanalyse av deksametason og postoperativ blødning ved TE hos barn, men mente at flere studier er nødvendig for å bestemme blødningsrisikoen før noen sikre konklusjoner kan trekkes. Det er således usikkerheter med hensyn til kortisoneffekten, både når det gjelder størrelsen på dosen og om det virkelig er effekt på PONV og/eller postoperative smerter eller ikke. På den annen side ønsker man ikke å bruke høye doser med risiko for postoperativ blødning. Betametason er ikke studert i samme grad som deksametason, og i Sverige brukes betametason fortrinnsvis preoperativt for å motvirke PONV og smerter forbundet med visse operasjoner. Resultatene fra tidligere studier er imidlertid ikke avgjørende, og det er ingen konsensus om hvilke doser som skal brukes. I Sverige er 4 mg betametason, gitt intravenøst ​​under operasjonen, rutine ved tonsillektomi. Imidlertid er det i litteraturen svært svake bevis for at en så liten dose har noen effekt. På den annen side er det studier som signaliserer at deksametasondoser på 20 mg (= 16 mg betametason) reduserte PONV, men økte postoperative blødninger etter TE-operasjon.

Glukokortikoider kan virke via følgende mekanismer: (1) anti-inflammatorisk effekt; (2) direkte sentral virkning på kjernen i den ensomme kanal, (3) interaksjon med nevrotransmitteren serotonin, og reseptorproteinene tachykinin NK1 og NK2, alfa-adrenalin, etc.; (4) opprettholde de normale fysiologiske funksjonene til organer og systemer; (5) regulering av hypothalamus-hypofyse-binyreaksen; og (6) redusere smerte og samtidig bruk av opioider, som igjen reduserer opioidrelatert kvalme og oppkast.

2.2. Risiko/nyttevurdering Et av hovedproblemene etter tonsillektomi er PONV og spesielt postoperative smerter som kan vedvare opptil 10-14 dager etter operasjonen. Denne lange perioden med postoperativ smerte fører til svakhet og dehydrering på grunn av vanskeligheter med å spise og drikke etter operasjonen. Noen ganger kan blødning etter TE være dødelig, men normalt kan blødningen stoppes med lokalbedøvelse eller diatermi under generell anestesi. Normalt forekommer denne typen blødninger hos 8-10 % etter TE. Etter TE går pasientene normalt hjem samme dag som operasjonen. I Nord-Sverige kan avstandene fra Sykehuset med øre-nese-hals (ØNH) akuttmottak til hjemmet til pasientene være så langt som 3-400 kilometer. I denne situasjonen er det ikke tilrådelig å gi ytterligere medisiner, noe som øker risikoen for dødelig blødning.

Fordeler med 8 mg betametason:

• Redusert PONV
• Redusert smerte => Mindre NSAID smertestillende => Mindre risiko for blødning
• Redusert smerte => Økt evne til å spise og drikke => mindre risiko for postoperativ infeksjon => mindre risiko for blødning
• Reduserte smerter => Kortere sykemelding => Samfunnsøkonomiske fordeler

Risikoer ved 8 mg betametason:

• Økt blødningsrisiko => flere pasienter kommer tilbake til sykehuset på grunn av blødninger => flere pasienter trenger ny operasjon med diatermi av blødningen
• Pasienter med magesår har økt risiko for mageblødning

En tidligere retrospektiv studie viste redusert smerte postoperativt med 8 mg betametason, uten tegn til økt postoperativ blødning. Det er ingen studier som har vist økt postoperativ risiko for blødning med 10 mg deksametason gitt til voksne ved TE-operasjon. På den annen side ser ikke lavere doser av deksametason, som for eksempel 5 mg (= 4 mg betametason), ut til å ha noen kliniske fordeler. Målet med denne studien er å vurdere om det er mulig å registrere en gunstig effekt av 8 mg betametason, gitt som premedisinering peroralt, uten å øke bivirkninger som økt blødning.

Avslutningsvis er bivirkningene milde og sannsynligvis svært sjeldne, mens de positive effektene er synlige hos nesten alle pasienter med mindre smerter og kortere restitusjonstid etter operasjonen.

3. STUDIEMÅL OG ENDEPUNKTER 3.1. Primært mål Hovedmålet med denne studien er å verifisere om 8 mg betametason hos ungdom og voksne TE-operasjoner kan redusere PONV betydelig.

3.2. Sekundært(e) mål Det sekundære målet er å verifisere at 8 mg betametason hos ungdom og voksne TE-operasjoner reduserer postoperativ smerte, men øker ikke postoperativ blødningsrisiko.

4. STUDIEDESIGN OG PROSEDYRER 4.1. Overordnet studiedesign og flytskjema

Studien er en dobbeltblind, placebokontrollert, randomisert studie på 100 frivillige pasienter over 12 år valgt ut for elektiv tonsillektomi ved ØNH-klinikken i Norrbotten. Pasienter som oppfyller alle inklusjonskriteriene og ingen av eksklusjonskriteriene vil bli inkludert. Påmeldingen vil fortsette til den nødvendige prøvestørrelsen er oppnådd (100 fag). Så snart informert samtykke er innhentet, vil screeningsdata bli samlet inn for å bestemme hvert enkelt individs kvalifisering for studiedeltakelse. Total forventet varighet av forsøkspersonens deltakelse er maksimalt 95 dager, fra screeningbesøk til avsluttet oppfølging. Den aktive deltakelsen er 5 dager (operasjon ved besøk 2 og telefonsamtaler, 1 og 5 dager etter operasjonsdagen). Studielegemidlet (betametason) er et velkjent stoff og har vært brukt i mennesker i mange år for de samme indikasjonene som i denne studien. Den vil derfor bli sett på som en fase IV-studie.