NIMBUS: Nivolumab Plus Ipilimumabi metastasoituneessa hypermutoidussa HER2-negatiivisessa rintasyövässä

Sisällyttämiskriteerit:

• Osallistujilla on oltava histologisesti tai sytologisesti vahvistettu invasiivinen rintasyöpä, johon liittyy metastaattinen sairaus. Osallistujilla, joilla ei ole patologista tai sytologista vahvistusta metastasoituneesta taudista, tulee olla yksiselitteisiä todisteita etäpesäkkeistä fyysisen tutkimuksen tai radiologisen arvioinnin perusteella.
• Rintasyövän on oltava HER2-negatiivinen IHC:n perusteella tai ei-amplifioitu nykyisten ASCO-CAP-kriteerien mukaan. Jos potilaalla on useampi kuin yksi histologinen tulos, viimeisintä käytetään sisällyttämiseen. Osallistujat voivat olla ER/PR positiivisia tai negatiivisia.
• Potilailla on oltava kasvaimia, joiden kokonaismutaatiotaakka (TMB) on vähintään 9 mutaatiota megaemästä kohden, jotka on arvioitu yli 300 geeniä sisältävällä syöpägeenipaneelilla ja tehty CLIA:n varmentamassa laboratoriossa. Testit, kuten Foundation One, Oncopanel (DFCI) tai IMPACT (MSKCC), ovat hyväksyttäviä potilaiden mukaan ottamiseksi tähän tutkimukseen.
• Osallistujilla on oltava mitattavissa oleva sairaus RECIST-version 1.1 mukaan.
• Osallistujien on suostuttava tutkimusbiopsiaan, jos kasvain on turvallisesti saatavilla, lähtötilanteessa ja päivän 29 syklin 1 aikana (+14 aikatauluikkuna). Aiemmin kerätty arkistokudos hankitaan kaikista osallistujista. Osallistujat, joille ei voida toimittaa uusia näytteitä (esim. luoksepääsemätön tai osallistujan turvallisuusongelma) voivat lähettää arkistoidun näytteen (lohko tai, jos se ei ole mahdollista, 20 värjäämätöntä objektilasia).
• Aikaisempi kemoterapia: Osallistujat ovat saattaneet saada 0–3 aikaisempaa kemoterapeuttista hoitoa metastasoituneen rintasyövän hoitoon, ja heidän on täytynyt olla poissa kemoterapiasta vähintään 14 päivää ennen tutkimushoidon aloittamista.
• Potilaiden, joilla on hormonireseptoripositiivinen rintasyöpä, on täytynyt olla edennyt vähintään yhdellä aikaisemmalla endokriinisen hoidon sarjalla metastaattisissa olosuhteissa tai heillä on oltava sairauden uusiutuminen endokriinisen adjuvanttihoidon aikana.
• Osallistujien tulee myös toipua riittävästi aikaisemman hoidon akuuteista toksisista vaikutuksista, lukuun ottamatta hiustenlähtöä ja perifeeristä sensorista neuropatiaa.
• Aiempi biologinen hoito: Potilaiden on lopetettava kaikki biologinen hoito vähintään 14 päivää ennen tutkimushoidon aloittamista.
• Aikaisempi sädehoito: Potilaat ovat saattaneet saada aikaisempaa sädehoitoa joko metastasoituneena tai alkuvaiheessa. Sädehoito on saatava päätökseen 14 päivää ennen tutkimushoidon aloittamista.
• Kaikissa tapauksissa ei saa olla jatkuvia komplikaatioita aikaisemmasta sädehoidosta.
• Kohde on ≥18-vuotias.
• ECOG-suorituskykytila ​​≤1 (Karnofsky ≥70%, katso liite A).

• Osallistujilla on oltava normaali elinten ja ytimen toiminta alla määritellyllä tavalla:

  • absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥1000/mcL
  • verihiutaleet ≥100 000/mcL
  • hemoglobiini ≥ 8 g/dl
  • kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 × normaalin laitoksen yläraja (tai ≤ 2,0 x ULN potilailla, joilla on dokumentoitu Gilbertin syndrooma)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × laitoksen ULN tai (≤ 3 × laitoksen ULN niille osallistujille, joilla on dokumentoituja maksametastaaseja)
  • kreatiniini ≤ 1,5 × laitoksen ULN TAI kreatiniinipuhdistuma ≥ 40 ml/min (käyttämällä Cockcroft-Gault-kaavaa) osallistujille, joiden kreatiniinitaso ylittää laitoksen ULN:n.
• Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen raskaustesti (seerumi tai virtsa) seulonnassa.
• Hedelmällisyys määritellään osallistujiksi, jotka eivät ole saavuttaneet postmenopausaalista tilaa (≥ 12 yhtäjaksoista kuukautisia kuukautisia ilman muuta tunnistettua syytä kuin vaihdevuodet) ja jotka eivät ole käyneet läpi kirurgista sterilointia (munasarjojen ja/tai kohtun poisto).
• Hedelmällisessä iässä olevien nais- ja miespuolisten osallistujien on suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisymenetelmää. Naisille tarvitaan ehkäisyä ensimmäisestä tutkimuslääkitysannoksesta alkaen 150 päivään (5 kuukautta) viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen. Miehille, jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia hedelmällisessä iässä olevien naisten kanssa, tarvitaan ehkäisyä ensimmäisestä tutkimuslääkityksen annoksesta alkaen 7 kuukauden ajan viimeisen nivolumabiannoksen jälkeen. Esimerkkejä ehkäisymenetelmistä, joiden epäonnistumisprosentti on < 1 % vuodessa, ovat molemminpuolinen munanjohtimien sidonta, miesten sterilointi, ovulaatiota estävien hormonaalisten ehkäisyvälineiden vakiintunut ja asianmukainen käyttö, hormoneja vapauttavat kohdunsisäiset laitteet ja kupariset kohdunsisäiset laitteet. Seksuaalisen raittiuden luotettavuus tulee arvioida suhteessa kliinisen tutkimuksen kestoon ja potilaan ensisijaiseen ja tavanomaiseen elämäntapaan. Säännöllinen raittius (esim. kalenteri-, ovulaatio-, oireenmukaiset tai postovulaatiomenetelmät) ja vieroitus eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä.
• Bisfosfonaatteja saaneet osallistujat voivat jatkaa bisfosfonaattihoidon saamista tutkimushoidon aikana. Bisfosfonaatin tai RANKL-aineen aloitus on sallittu tutkimuksessa.
• Osallistuja ymmärtää ja noudattaa protokollaa ja on allekirjoittanut tietoisen suostumusasiakirjan.

Poissulkemiskriteerit:

• Suuri leikkaus 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
• Muun syövän vastaisen hoidon samanaikainen antaminen 14 päivän kuluessa protokollahoidon aloittamisesta ja tämän tutkimuksen aikana.
• Osallistuja on saanut toisen tutkimusaineen 14 päivän sisällä ensimmäisestä tutkimuslääkeannoksesta.
• Hän on saanut aiemmin hoitoa anti-PD-1-, anti-PD-L1-, anti-PD-L2- tai anti-sytotoksisella T-lymfosyyttiin liittyvällä antigeeni-4- (CTLA-4) -vasta-aineella.
• Tunnetut aivometastaasit, jotka ovat hoitamattomia, oireellisia tai vaativat hoitoa oireiden hallitsemiseksi. Osallistujat, joilla on aiemmin ollut hoidettuja keskushermoston (CNS) etäpesäkkeitä, ovat kelvollisia. Hoidetut aivometastaasit määritellään sellaisiksi, joissa ei ole merkkejä etenemisestä ≥ 2 viikkoon hoidon jälkeen ja joilla ei ole jatkuvaa tarvetta kortikosteroideille, mikä on todettu seulonnan aikana suoritetulla kliinisellä tutkimuksella ja aivokuvauksella (magneettikuvaus tai CT-skannaus). Koehenkilön tulee olla joko poissa kortikosteroideista tai saatava vakaa tai laskeva annos ≤ 10 mg päivässä (tai vastaava) vähintään 7 päivän ajan ennen ensimmäistä tutkimushoitoa. Aivometastaasien hoitoon voi kuulua kokoaivojen sädehoito, radiokirurgia tai yhdistelmä hoitavan lääkärin sopivaksi katsomana. Osallistujat, joilla on keskushermoston etäpesäkkeitä, jotka on hoidettu neurokirurgisella resektiolla tai aivobiopsialla 28 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista, suljetaan pois.
• Potilaalla on hallitsematon, merkittävä sairaus tai äskettäinen sairaus. Henkilöt, joilla on ollut erilaisia ​​pahanlaatuisia kasvaimia, eivät ole tukikelpoisia lukuun ottamatta seuraavia olosuhteita. Henkilöt, joilla on ollut muita pahanlaatuisia kasvaimia, ovat kelpoisia, jos he ovat olleet taudista vapaat vähintään 3 vuoden ajan tai jos heillä on tutkijan mukaan alhainen riski pahanlaatuisen kasvaimen uusiutumiselle.
• Osallistujalla on aktiivinen infektio, joka vaatii IV-antibiootteja tutkimushoidon alussa.
• Potilaalla on sairaus, joka vaatii kroonista systeemistä steroidihoitoa tai mitä tahansa muuta immunosuppressiivista lääkitystä. Esimerkiksi osallistujat, joilla on autoimmuunisairaus, joka vaatii systeemisiä steroideja tai immunosuppressioaineita, tulisi sulkea pois. Korvaushoitoa (esim. tyroksiini, insuliini tai fysiologinen kortikosteroidikorvaushoito lisämunuaisen tai aivolisäkkeen vajaatoimintaan jne.) ei pidetä systeemisen hoidon muotona.
• Potilaat, joilla on keuhkotulehdus tai jotka tarvitsevat lisähappihoitoa.
• Osallistujan tiedetään olevan positiivinen ihmisen immuunikatovirukselle (HIV), HepBsAg:lle tai HCV-RNA:lle. HIV-positiiviset osallistujat, jotka saavat antiretroviraalista yhdistelmähoitoa, eivät ole tukikelpoisia
• Osallistujat, joilla on jokin muu aktiivinen pahanlaatuinen kasvain, joka vaatii samanaikaista hoitoa.
• Tunnettu yliherkkyys jollekin ipilimumabin tai nivolumabin aineosista.
• Osallistuja on saanut elävän rokotteen 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä koehoitoannosta ja tutkimukseen osallistumisen aikana. Esimerkkejä elävistä rokotteista ovat, mutta niihin rajoittumatta, seuraavat: tuhkarokko, sikotauti, vihurirokko, vesirokko/zoster, keltakuumerokote, rabies, BCG ja lavantautirokote. Inaktivoidun kausi-influenssarokotteen (Fluzone®) käyttö on sallittua.
• Osallistuja on raskaana tai imettää.