NIMBUS: Nivolumab Plus Ipilimumab metasztatikus hipermutált HER2-negatív emlőrákban

Bevételi kritériumok:

• A résztvevőknek szövettanilag vagy citológiailag igazolt invazív emlőrákban kell állniuk, metasztatikus betegséggel. Azon résztvevőknél, akiknél nem igazolták áttétes betegség patológiás vagy citológiai vizsgálatát, a fizikális vizsgálat vagy radiológiai értékelés alapján egyértelmű bizonyítékkal kell rendelkezni a metasztázisra.
• Az emlőráknak IHC-vel HER2-negatívnak vagy nem amplifikáltnak kell lennie, a jelenlegi ASCO-CAP kritériumok szerint. Ha a betegnek egynél több szövettani eredménye van, akkor a legfrissebbet veszik figyelembe. A résztvevők ER/PR pozitívak vagy negatívak lehetnek.
• A betegeknek megabázisonként legalább 9 mutációt mutató teljes mutációs terhelést (TMB) tartalmazó daganatokat kell hordozniuk, amelyeket egy több mint 300 gént tartalmazó rákgénpanel értékel, és amelyet CLIA-ellenőrzött laboratóriumban végeztek el. Az olyan tesztek, mint a Foundation One, az Oncopanel (DFCI) vagy az IMPACT (MSKCC), elfogadhatók a betegek bevonására ebben a vizsgálatban.
• A résztvevőknek a RECIST 1.1-es verziójával mérhető betegséggel kell rendelkezniük.
• A résztvevőknek bele kell egyezniük a kutatási biopszia alá, ha a daganat biztonságosan hozzáférhető, az alapvonalon és az 1. ciklus 29. napján (+14 ütemezési ablak). A korábban összegyűjtött archív szöveteket minden résztvevőről megkapják. Azok a résztvevők, akiknek az újonnan beszerzett mintákat nem lehet biztosítani (pl. hozzáférhetetlen vagy a résztvevők biztonsági aggályai) archivált mintát nyújthatnak be (blokk, vagy ha nem lehetséges, 20 festetlen tárgylemez).
• Korábbi kemoterápia: A résztvevők 0-3 kemoterápiás kezelést kaphattak korábban metasztatikus emlőrák miatt, és a vizsgálati kezelés megkezdése előtt legalább 14 napig nem kaptak kemoterápiás kezelést.
• A hormonreceptor-pozitív emlőrákban szenvedő betegeknél legalább egy korábbi endokrin terápia során előrehaladottnak kell lenniük metasztatikus környezetben, vagy a betegség kiújulásának kell lennie az adjuváns endokrin terápia során.
• A résztvevőknek megfelelően felépülniük kell a korábbi kezelések akut toxicitásaiból is, kivéve az alopecia és a perifériás szenzoros neuropátia.
• Korábbi biológiai terápia: A betegeknek minden biológiai terápiát abba kell hagyniuk legalább 14 nappal a vizsgálati kezelés megkezdése előtt.
• Előzetes sugárterápia: A betegek áttétes vagy korai stádiumban részesültek előzetes sugárkezelésben. A sugárterápiát a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 14 nappal be kell fejezni.
• Semmilyen esetben nem lehetnek folyamatos szövődmények a korábbi sugárkezelésből.
• Az alany ≥18 éves.
• Az ECOG teljesítmény állapota ≤1 (Karnofsky ≥70%, lásd az A függeléket).

• A résztvevőknek normális szerv- és csontvelőfunkcióval kell rendelkezniük, az alábbiak szerint:

  • abszolút neutrofilszám ≥1000/mcL
  • vérlemezkék ≥100 000/mcL
  • hemoglobin ≥ 8 g/dl
  • összbilirubin ≤ 1,5 × a normál intézményi felső határ (ULN) (vagy ≤ 2,0 × ULN dokumentált Gilbert-szindrómás betegeknél)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × intézményi ULN vagy (≤ 3 × intézményi ULN dokumentált májmetasztázisokkal rendelkező résztvevők esetében)
  • kreatinin ≤1,5 ​​× intézményi ULN VAGY kreatinin clearance ≥ 40 ml/perc (Cockcroft-Gault képlet alapján) az intézményi ULN feletti kreatininszinttel rendelkező résztvevők esetében.
• A fogamzóképes korú női alanyoknak negatív terhességi teszttel (szérum vagy vizelet) kell szerepelniük a szűréskor.
• A fogamzóképes potenciál meghatározása: olyan résztvevők, akik nem értek el posztmenopauzális állapotot (≥ 12 hónapos folyamatos amenorrhoea, a menopauzán kívül más azonosított ok nélkül), és nem estek át műtéti sterilizáláson (petefészkek és/vagy méh eltávolítása).
• A fogamzóképes korú női és férfi résztvevőknek bele kell állniuk a megfelelő fogamzásgátlási módszer használatába. Nők esetében fogamzásgátlásra van szükség a vizsgálati gyógyszer első adagjával kezdődően, a vizsgálati gyógyszer utolsó adagját követő 150 napig (5 hónapig). A fogamzóképes korú nőkkel szexuális életet folytató férfiak esetében fogamzásgátlásra van szükség a vizsgálati gyógyszer első adagjával kezdődően a nivolumab utolsó adagját követő 7 hónapig. Az évi 1% alatti sikertelenségi arányú fogamzásgátló módszerek példái közé tartozik a kétoldali petevezeték lekötés, a férfi sterilizálás, az ovulációt gátló hormonális fogamzásgátlók bevett és megfelelő használata, a hormonfelszabadító intrauterin eszközök és a réz méhen belüli eszközök. A szexuális absztinencia megbízhatóságát a klinikai vizsgálat időtartama és a beteg preferált és szokásos életmódja alapján kell értékelni. Az időszakos absztinencia (például naptári, ovulációs, tüneti vagy posztovulációs módszerek) és megvonása nem elfogadható fogamzásgátlási módszer.
• A biszfoszfonátokat szedő résztvevők továbbra is kaphatnak biszfoszfonát-terápiát a vizsgálati kezelés alatt. A vizsgálat során megengedett a biszfoszfonát vagy RANKL szer beadása.
• A résztvevő képes megérteni és betartani a protokollt, és aláírta a beleegyező nyilatkozatot.

Kizárási kritériumok:

• Nagy műtét a vizsgálati kezelés első adagja előtt 2 héten belül.
• Egyéb rákellenes terápia egyidejű alkalmazása a protokollterápia megkezdését követő 14 napon belül és a vizsgálat során.
• A résztvevő a vizsgált gyógyszer első adagját követő 14 napon belül újabb vizsgálati szert kapott.
• Korábban anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 vagy anti-citotoxikus T-lymphocyte-asszociált antigén-4 (CTLA-4) antitesttel kapott.
• Ismert agyi metasztázisok, amelyek kezeletlenek, tünetekkel járnak, vagy terápiát igényelnek a tünetek szabályozására. A kezelt központi idegrendszeri (CNS) metasztázisokkal rendelkező résztvevők jogosultak. A kezelt agyi áttétek olyanok, amelyeknél a kezelés után ≥ 2 hétig nincs bizonyíték a progresszióra, és nincs folyamatosan szükség kortikoszteroidokra, amint azt klinikai vizsgálat és a szűrés során elvégzett agyi képalkotás (mágneses rezonancia képalkotás vagy CT-vizsgálat) állapítja meg. Az alanynak vagy nem kell szednie kortikoszteroidokat, vagy napi ≤ 10 mg-os (vagy azzal egyenértékű) stabil vagy csökkenő dózisban kell részesülnie legalább 7 napig az első vizsgálati kezelés előtt. Az agyi áttétek kezelése magában foglalhatja a teljes agy radioterápiáját, sugársebészetét vagy a kezelőorvos által megfelelőnek ítélt kombinációt. A vizsgálati kezelés megkezdése előtt 28 napon belül végzett idegsebészeti reszekcióval vagy agybiopsziával kezelt központi idegrendszeri metasztázisokkal rendelkező résztvevők kizárásra kerülnek.
• Az alany kontrollálatlan, jelentős interkurrens vagy közelmúltbeli betegségben szenved. Azok a személyek, akiknek a kórtörténetében különböző rosszindulatú daganatok szerepelnek, nem jogosultak, kivéve a következő körülményeket. Azok a személyek, akiknek a kórelőzményében más rosszindulatú daganatok szerepelnek, jogosultak arra, hogy legalább 3 éve betegségtől mentesek legyenek, vagy a vizsgáló úgy ítéli meg, hogy alacsony a kockázata a rosszindulatú daganat kiújulásának.
• A résztvevőnek aktív fertőzése van, amely IV antibiotikumot igényel a vizsgálati terápia megkezdésekor.
• A beteg olyan betegségben szenved, amely krónikus szisztémás szteroid kezelést vagy bármilyen más immunszuppresszív gyógyszeres kezelést igényel. Például a szisztémás szteroidokat vagy immunszuppresszív szereket igénylő autoimmun betegségben szenvedőket ki kell zárni. A helyettesítő terápia (pl. tiroxin, inzulin vagy fiziológiás kortikoszteroid-pótló terápia mellékvese- vagy agyalapi mirigy-elégtelenség esetén stb.) nem tekinthető szisztémás kezelésnek.
• Aktuális tüdőgyulladásban szenvedő, vagy kiegészítő O2-terápiát igénylő alanyok.
• A résztvevőről ismert, hogy pozitív humán immundeficiencia vírusra (HIV), HepBsAg-re vagy HCV RNS-re. A kombinált antiretrovirális kezelésben részesülő HIV-pozitív résztvevők nem jogosultak
• Bármilyen más aktív rosszindulatú daganatban szenvedő résztvevők, amelyek egyidejű beavatkozást igényelnek.
• Ismert túlérzékenység az ipilimumab vagy nivolumab bármely összetevőjével szemben.
• A résztvevő a kísérleti kezelés első adagját megelőző 28 napon belül élő vakcinát kapott és a vizsgálatban való részvétele alatt. Példák élő vakcinákra, de nem kizárólagosan, a következők: kanyaró, mumpsz, rubeola, varicella/zoster, sárgaláz, veszettség, BCG és tífusz elleni vakcina. Az inaktivált szezonális influenza vakcina (Fluzone®) használata megengedett.
• A résztvevő terhes vagy szoptat.