NIMBUS: Nivolumab plus Ipilimumab u metastatického hypermutovaného HER2-negativního karcinomu prsu

Kritéria pro zařazení:

• Účastníci musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzený invazivní karcinom prsu s metastatickým onemocněním. Účastníci bez patologického nebo cytologického potvrzení metastatického onemocnění by měli mít jednoznačný důkaz metastázy z fyzikálního vyšetření nebo radiologického vyšetření.
• Rakovina prsu musí být HER2-negativní podle IHC nebo neamplifikovaná, jak je stanoveno podle současných kritérií ASCO-CAP. Pokud má pacient více než jeden histologický výsledek, bude k zařazení použit ten nejnovější. Účastníci mohou být ER/PR pozitivní nebo negativní.
• Pacienti musí mít nádory s celkovou mutační zátěží (TMB) nejméně 9 mutací na megabázi hodnocené panelem rakovinných genů obsahujícím více než 300 genů a provedené v laboratoři ověřené CLIA. Testy jako Foundation One, Oncopanel (DFCI) nebo IMPACT (MSKCC) jsou přijatelné pro zařazení pacientů do této studie.
• Účastníci musí mít měřitelnou nemoc podle RECIST verze 1.1.
• Účastníci musí souhlasit s tím, že podstoupí výzkumnou biopsii, pokud je nádor bezpečně dostupný, na začátku a v den 29 cyklu 1 (+14 plánovací okno). U všech účastníků budou získány dříve odebrané archivní tkáně. Účastníci, kterým nelze poskytnout nově získané vzorky (např. nepřístupný nebo zájem o bezpečnost účastníků) může předložit archivovaný vzorek (blok, nebo pokud to není možné, 20 neobarvených preparátů).
• Předchozí chemoterapie: Účastníci mohli dostat 0-3 předchozí chemoterapeutické režimy pro metastatický karcinom prsu a museli být bez chemoterapie alespoň 14 dní před zahájením studie.
• Pacientky s karcinomem prsu s pozitivními hormonálními receptory musí progredovat alespoň v jedné předchozí linii endokrinní terapie v metastatickém nastavení nebo mít recidivu onemocnění během adjuvantní endokrinní terapie.
• Účastníci by také měli být adekvátně zotaveni z akutní toxicity předchozí léčby, s výjimkou alopecie a periferní senzorické neuropatie.
• Předchozí biologická léčba: Pacienti musí přerušit veškerou biologickou léčbu alespoň 14 dní před zahájením studijní léčby.
• Předchozí radiační terapie: Pacienti mohli podstoupit předchozí radiační terapii buď v metastatickém, nebo v časném stadiu. Radiační terapie musí být dokončena 14 dní před zahájením studijní léčby.
• Ve všech případech nesmí docházet k průběžným komplikacím z předchozí radioterapie.
• Subjekt je starší 18 let.
• Stav výkonu ECOG ≤1 (Karnofsky ≥70 %, viz Příloha A).

• Účastníci musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

  • absolutní počet neutrofilů ≥1 000/mcL
  • krevní destičky ≥100 000/mcl
  • hemoglobin ≥ 8 g/dl
  • celkový bilirubin ≤ 1,5 × institucionální horní hranice normálu (ULN) (nebo ≤ 2,0 × ULN u pacientů s prokázaným Gilbertovým syndromem)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × institucionální ULN nebo (≤ 3 × institucionální ULN pro účastníky s dokumentovanými jaterními metastázami)
  • kreatinin ≤1,5 ​​× ústavní ULN NEBO clearance kreatininu ≥ 40 ml/min (s použitím Cockcroft-Gaultova vzorce) u účastníků s hladinami kreatininu nad ústavní ULN.
• Ženy ve fertilním věku musí mít při screeningu negativní těhotenský test (sérum nebo moč).
• Plodný potenciál je definován jako: účastnice, které nedosáhly postmenopauzálního stavu (≥ 12 nepřetržitých měsíců amenorey bez jiné identifikované příčiny než menopauza) a neprošly chirurgickou sterilizací (odstranění vaječníků a/nebo dělohy).
• Ženy a muži ve fertilním věku musí souhlasit s používáním adekvátní metody antikoncepce. U žen je vyžadována antikoncepce počínaje první dávkou studovaného léčiva do 150 dnů (5 měsíců) po poslední dávce studovaného léčiva. U mužů, kteří jsou sexuálně aktivní se ženami ve fertilním věku, je nutná antikoncepce počínaje první dávkou studovaného léku po dobu 7 měsíců po poslední dávce nivolumabu. Příklady antikoncepčních metod s mírou selhání < 1 % ročně zahrnují bilaterální podvázání vejcovodů, mužskou sterilizaci, zavedenou a správnou aplikaci hormonální antikoncepce, která inhibuje ovulaci, nitroděložní tělíska uvolňující hormony a měděná nitroděložní tělíska. Spolehlivost sexuální abstinence by měla být hodnocena ve vztahu k délce klinické studie a preferovanému a obvyklému životnímu stylu pacienta. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulace, symptotermální nebo postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce.
• Účastníci užívající bisfosfonáty mohou během studijní léčby pokračovat v léčbě bisfosfonáty. Ve studii je povoleno zahájení léčby bisfosfonáty nebo RANKL.
• Účastník je schopen porozumět protokolu a dodržovat jej a podepsal dokument informovaného souhlasu.

Kritéria vyloučení:

• Velký chirurgický zákrok do 2 týdnů před první dávkou studijní léčby.
• Současné podávání jiné protinádorové terapie do 14 dnů od zahájení protokolární terapie a v průběhu této studie.
• Účastník dostal další zkoumanou látku do 14 dnů od první dávky studovaného léku.
• Podstoupil předchozí léčbu protilátkou anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 nebo anti-cytotoxickým antigenem-4 spojeným s T-lymfocyty (CTLA-4).
• Známé mozkové metastázy, které jsou neléčené, symptomatické nebo vyžadují léčbu ke kontrole symptomů. Účastníci s anamnézou léčených metastáz centrálního nervového systému (CNS) jsou způsobilí. Léčené mozkové metastázy jsou definovány jako metastázy bez známek progrese po dobu ≥ 2 týdnů po léčbě a bez trvalé potřeby kortikosteroidů, jak bylo zjištěno klinickým vyšetřením a zobrazením mozku (magnetická rezonance nebo CT sken) dokončeným během screeningu. Subjekt musí být buď bez kortikosteroidů, nebo na stabilní nebo klesající dávce ≤ 10 mg denně (nebo ekvivalentní) po dobu alespoň 7 dnů před první léčbou ve studii. Léčba mozkových metastáz může zahrnovat radioterapii celého mozku, radiochirurgii nebo kombinaci, kterou ošetřující lékař považuje za vhodnou. Účastníci s metastázami do CNS léčení neurochirurgickou resekcí nebo biopsií mozku provedenou do 28 dnů před zahájením studijní léčby budou vyloučeni.
• Subjekt má nekontrolované, významné interkurentní nebo nedávné onemocnění. Jedinci s anamnézou různých malignit jsou nezpůsobilí s výjimkou následujících okolností. Jedinci s anamnézou jiných malignit jsou způsobilí, pokud byli bez onemocnění po dobu alespoň 3 let nebo jsou zkoušejícím považováni za osoby s nízkým rizikem recidivy této malignity.
• Účastník má aktivní infekci vyžadující IV antibiotika na začátku studijní terapie.
• Pacient má zdravotní stav, který vyžaduje chronickou systémovou léčbu steroidy nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby. Například by měli být vyloučeni účastníci s autoimunitním onemocněním, které vyžaduje systémové steroidy nebo imunosupresivní látky. Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby.
• Subjekty se současnou pneumonitidou nebo vyžadující doplňkovou terapii O2.
• Je známo, že účastník je pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV), HepBsAg nebo HCV RNA. HIV pozitivní účastníci na kombinované antiretrovirové terapii nejsou způsobilí
• Účastníci s jakýmkoli jiným aktivním maligním onemocněním vyžadujícím souběžnou intervenci.
• Známá přecitlivělost na kteroukoli složku ipilimumabu nebo nivolumabu.
• Účastník dostal živou vakcínu do 28 dnů před první dávkou zkušební léčby a během účasti ve studii. Příklady živých vakcín zahrnují, ale nejsou omezeny na následující: spalničky, příušnice, zarděnky, plané neštovice/zoster, žlutá zimnice, vzteklina, BCG a vakcína proti tyfu. Použití inaktivované vakcíny proti sezónní chřipce (Fluzone®) je povoleno.
• Účastnice je těhotná nebo kojí.