NIMBUS: Nivolumabe mais Ipilimumabe em câncer de mama metastático hipermutado HER2-negativo

Critério de inclusão:

• Os participantes devem ter câncer de mama invasivo confirmado histologicamente ou citologicamente, com doença metastática. Os participantes sem confirmação patológica ou citológica de doença metastática devem ter evidência inequívoca de metástase a partir do exame físico ou avaliação radiológica.
• O câncer de mama deve ser HER2 negativo por IHC ou não amplificado conforme determinado pelos critérios ASCO-CAP atuais. Se o paciente tiver mais de um resultado histológico, o mais recente será usado para inclusão. Os participantes podem ser ER/PR positivos ou negativos.
• Os pacientes devem abrigar tumores com carga mutacional total (TMB) de pelo menos 9 mutações por megabase avaliada por um painel de genes de câncer contendo mais de 300 genes e realizado em um laboratório verificado pela CLIA. Testes como Foundation One, Oncopanel (DFCI) ou IMPACT (MSKCC) são aceitáveis ​​para incluir pacientes neste estudo.
• Os participantes devem ter doença mensurável pelo RECIST versão 1.1.
• Os participantes devem concordar em se submeter a uma biópsia de pesquisa, se o tumor for acessível com segurança, no início e no dia 29 do ciclo 1 (janela de agendamento +14). Tecidos de arquivo previamente coletados serão obtidos de todos os participantes. Participantes para os quais amostras recém-obtidas não podem ser fornecidas (por exemplo, inacessível ou preocupação com a segurança do participante) pode enviar uma amostra arquivada (bloco ou, se não for possível, 20 lâminas não coradas).
• Quimioterapia anterior: Os participantes podem ter recebido 0-3 regimes quimioterápicos anteriores para câncer de mama metastático e devem ter estado sem tratamento com quimioterapia por pelo menos 14 dias antes do início do tratamento do estudo.
• Pacientes com câncer de mama positivo para receptores hormonais devem ter progredido em pelo menos uma linha anterior de terapia endócrina no cenário metastático ou ter recorrência da doença durante a terapia endócrina adjuvante.
• Os participantes também devem estar adequadamente recuperados das toxicidades agudas do tratamento anterior, com exceção da alopecia e da neuropatia sensorial periférica.
• Terapia biológica anterior: Os pacientes devem ter descontinuado toda a terapia biológica pelo menos 14 dias antes do início do tratamento do estudo.
• Radioterapia prévia: Os pacientes podem ter recebido radioterapia prévia tanto no cenário metastático quanto no estágio inicial. A radioterapia deve ser concluída 14 dias antes do início do tratamento do estudo.
• Em todos os casos, não deve haver complicações contínuas de radioterapia prévia.
• O sujeito tem ≥18 anos de idade.
• Status de desempenho ECOG ≤1(Karnofsky ≥70%, consulte o Apêndice A).

• Os participantes devem ter funções normais de órgãos e medulas, conforme definido abaixo:

  • contagem absoluta de neutrófilos ≥1.000/mcL
  • plaquetas ≥100.000/mcL
  • hemoglobina ≥ 8 g/dl
  • bilirrubina total ≤1,5 ​​× limite superior normal institucional (LSN) (ou ≤ 2,0 x LSN em pacientes com síndrome de Gilbert documentada)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × LSN institucional ou (≤ 3 × LSN institucional para participantes com metástases hepáticas documentadas)
  • creatinina ≤1,5 ​​× LSN institucional OU depuração de creatinina ≥ 40 mL/min (usando a fórmula de Cockcroft-Gault) para participantes com níveis de creatinina acima do LSN institucional.
• Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo (soro ou urina) na triagem.
• O potencial para engravidar é definido como: participantes que não atingiram o estado pós-menopausa (≥ 12 meses contínuos de amenorréia sem causa identificada além da menopausa) e não foram submetidas à esterilização cirúrgica (remoção dos ovários e/ou útero).
• Os participantes do sexo feminino e masculino com potencial para engravidar devem concordar em usar um método contraceptivo adequado. Para as mulheres, a contracepção é necessária começando com a primeira dose da medicação do estudo até 150 dias (5 meses) após a última dose da medicação do estudo. Para homens sexualmente ativos com mulheres com potencial para engravidar, a contracepção é necessária começando com a primeira dose da medicação do estudo por um período de 7 meses após a última dose de nivolumab. Exemplos de métodos contraceptivos com taxa de falha < 1% ao ano incluem laqueadura bilateral de trompas, esterilização masculina, uso adequado e estabelecido de contraceptivos hormonais que inibem a ovulação, dispositivos intrauterinos liberadores de hormônios e dispositivos intrauterinos de cobre. A confiabilidade da abstinência sexual deve ser avaliada em relação à duração do ensaio clínico e ao estilo de vida preferido e usual do paciente. Abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos ou pós-ovulação) e retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis.
• Os participantes em uso de bisfosfonatos podem continuar recebendo terapia com bisfosfonatos durante o tratamento do estudo. A iniciação de bisfosfonato ou agente RANKL é permitida no estudo.
• O participante é capaz de entender e cumprir o protocolo e assinou o documento de consentimento informado.

Critério de exclusão:

• Cirurgia de grande porte dentro de 2 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo.
• Administração concomitante de outra terapia anticancerígena dentro de 14 dias após o início da terapia de protocolo e durante o curso deste estudo.
• O participante recebeu outro agente experimental dentro de 14 dias após a primeira dose do medicamento do estudo.
• Recebeu terapia anterior com um anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 ou anti-antígeno 4 associado a linfócitos T citotóxicos (CTLA-4).
• Metástases cerebrais conhecidas que não são tratadas, são sintomáticas ou requerem terapia para controlar os sintomas. Os participantes com histórico de metástases tratadas no sistema nervoso central (SNC) são elegíveis. As metástases cerebrais tratadas são definidas como aquelas sem evidência de progressão por ≥ 2 semanas após o tratamento e sem necessidade contínua de corticosteroides, conforme verificado por exame clínico e imagem cerebral (ressonância magnética ou tomografia computadorizada) concluída durante a triagem. O sujeito deve estar sem corticosteroides ou em uma dose estável ou decrescente de ≤ 10 mg por dia (ou equivalente) por pelo menos 7 dias antes do primeiro tratamento do estudo. O tratamento para metástases cerebrais pode incluir radioterapia cerebral total, radiocirurgia ou uma combinação considerada apropriada pelo médico assistente. Os participantes com metástases do SNC tratados por ressecção neurocirúrgica ou biópsia cerebral realizada dentro de 28 dias antes do início do tratamento do estudo serão excluídos.
• O sujeito tem uma doença intercorrente ou recente significativa e descontrolada. Indivíduos com histórico de malignidade diferente não são elegíveis, exceto nas seguintes circunstâncias. Indivíduos com histórico de outras malignidades são elegíveis se estiverem livres de doença por pelo menos 3 anos ou forem considerados pelo investigador como tendo baixo risco de recorrência dessa malignidade.
• O participante tem uma infecção ativa que requer antibióticos IV no início da terapia do estudo.
• O paciente tem uma condição médica que requer terapia crônica com esteróides sistêmicos ou qualquer outra forma de medicação imunossupressora. Por exemplo, participantes com doença autoimune que requerem esteróides sistêmicos ou agentes imunossupressores devem ser excluídos. A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou hipofisária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico.
• Indivíduos com pneumonite atual ou que necessitem de terapia suplementar com O2.
• O participante é conhecido por ser positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV), HepBsAg ou HCV RNA. Participantes HIV positivos em terapia antirretroviral combinada são inelegíveis
• Participantes com qualquer outra malignidade ativa que exija intervenção concomitante.
• Hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos componentes de ipilimumabe ou nivolumabe.
• O participante recebeu uma vacina viva dentro de 28 dias antes da primeira dose do tratamento experimental e durante a participação no estudo. Exemplos de vacinas vivas incluem, entre outras, as seguintes: vacina contra sarampo, caxumba, rubéola, varicela/zóster, febre amarela, raiva, BCG e vacina contra febre tifóide. É permitido o uso da vacina inativada contra influenza sazonal (Fluzone®).
• A participante está grávida ou amamentando.