NIMBUS: nivolumab più ipilimumab nel carcinoma mammario metastatico ipermutato HER2-negativo

Criterio di inclusione:

• I partecipanti devono avere un carcinoma mammario invasivo confermato istologicamente o citologicamente, con malattia metastatica. I partecipanti senza conferma patologica o citologica della malattia metastatica dovrebbero avere prove inequivocabili di metastasi dall'esame fisico o dalla valutazione radiologica.
• Il carcinoma mammario deve essere HER2-negativo all'IHC o non amplificato come determinato dagli attuali criteri ASCO-CAP. Se il paziente ha più di un risultato istologico, verrà utilizzato quello più recente per l'inclusione. I partecipanti possono essere ER/PR positivi o negativi.
• I pazienti devono ospitare tumori con carico mutazionale totale (TMB) di almeno 9 mutazioni per megabase valutato da un pannello di geni del cancro contenente più di 300 geni ed eseguito in un laboratorio verificato CLIA. Test come Foundation One, Oncopanel (DFCI) o IMPACT (MSKCC) sono accettabili per includere pazienti in questo studio.
• I partecipanti devono avere una malattia misurabile secondo RECIST versione 1.1.
• I partecipanti devono accettare di sottoporsi a una biopsia di ricerca, se il tumore è accessibile in modo sicuro, al basale e al giorno 29 ciclo 1 (+14 finestra di programmazione). Il tessuto d'archivio precedentemente raccolto sarà ottenuto su tutti i partecipanti. Partecipanti per i quali non possono essere forniti campioni appena ottenuti (ad es. inaccessibile o preoccupazione per la sicurezza del partecipante) può inviare un campione archiviato (blocco o, se non possibile, 20 vetrini non colorati).
• Chemioterapia precedente: i partecipanti possono aver ricevuto 0-3 regimi chemioterapici precedenti per carcinoma mammario metastatico e devono essere stati sospesi dal trattamento con chemioterapia per almeno 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.
• Le pazienti con carcinoma mammario positivo al recettore ormonale devono essere progredite su almeno una precedente linea di terapia endocrina nel contesto metastatico o avere recidiva della malattia durante la terapia endocrina adiuvante.
• I partecipanti devono inoltre essere adeguatamente recuperati dalle tossicità acute del trattamento precedente, ad eccezione dell'alopecia e della neuropatia sensoriale periferica.
• Terapia biologica precedente: i pazienti devono aver interrotto tutte le terapie biologiche almeno 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.
• Precedente radioterapia: i pazienti possono aver ricevuto una precedente radioterapia in ambito metastatico o in fase iniziale. La radioterapia deve essere completata 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.
• In tutti i casi, non devono esserci complicazioni in corso da una precedente radioterapia.
• Il soggetto ha ≥18 anni.
• Performance status ECOG ≤1 (Karnofsky ≥70%, vedere Appendice A).

• I partecipanti devono avere una normale funzione degli organi e del midollo come definito di seguito:

  • conta assoluta dei neutrofili ≥1.000/mcL
  • piastrine ≥100.000/mcL
  • emoglobina ≥ 8 g/dl
  • bilirubina totale ≤1,5 ​​× limite superiore della norma istituzionale (ULN) (o ≤ 2,0 x ULN in pazienti con sindrome di Gilbert documentata)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × ULN istituzionale o (≤ 3 × ULN istituzionale per partecipanti con metastasi epatiche documentate)
  • creatinina ≤1,5 ​​× ULN istituzionale O clearance della creatinina ≥ 40 ml/min (utilizzando la formula di Cockcroft-Gault) per i partecipanti con livelli di creatinina superiori all'ULN istituzionale.
• Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo (siero o urine) allo screening.
• Il potenziale fertile è definito come: partecipanti che non hanno raggiunto uno stato postmenopausale (≥ 12 mesi continui di amenorrea senza causa identificata diversa dalla menopausa) e non sono stati sottoposti a sterilizzazione chirurgica (rimozione delle ovaie e/o dell'utero).
• Le partecipanti di sesso femminile e maschile in età fertile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato. Per le donne, è richiesta la contraccezione a partire dalla prima dose del farmaco in studio fino a 150 giorni (5 mesi) dopo l'ultima dose del farmaco in studio. Per gli uomini sessualmente attivi con donne in età fertile, è richiesta la contraccezione a partire dalla prima dose del farmaco in studio per un periodo di 7 mesi dopo l'ultima dose di nivolumab. Esempi di metodi contraccettivi con un tasso di fallimento < 1% all'anno includono la legatura bilaterale delle tube, la sterilizzazione maschile, l'uso consolidato e corretto di contraccettivi ormonali che inibiscono l'ovulazione, dispositivi intrauterini a rilascio di ormoni e dispositivi intrauterini al rame. L'affidabilità dell'astinenza sessuale dovrebbe essere valutata in relazione alla durata della sperimentazione clinica e allo stile di vita preferito e abituale del paziente. L'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintotermica o metodi postovulativi) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili.
• I partecipanti ai bifosfonati possono continuare a ricevere la terapia con bifosfonati durante il trattamento in studio. L'inizio dello studio con bifosfonati o agenti RANKL è consentito.
• Il partecipante è in grado di comprendere e rispettare il protocollo e ha firmato il documento di consenso informato.

Criteri di esclusione:

• Intervento chirurgico maggiore entro 2 settimane prima della prima dose del trattamento in studio.
• Somministrazione concomitante di altre terapie antitumorali entro 14 giorni dall'inizio della terapia del protocollo e durante il corso di questo studio.
• Il partecipante ha ricevuto un altro agente sperimentale entro 14 giorni dalla prima dose del farmaco in studio.
• Ha ricevuto una precedente terapia con un anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 o anti-Cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen-4 (CTLA-4).
• Metastasi cerebrali note non trattate, sintomatiche o che richiedono una terapia per controllare i sintomi. Sono ammissibili i partecipanti con una storia di metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) trattate. Le metastasi cerebrali trattate sono definite come quelle che non presentano evidenza di progressione per ≥ 2 settimane dopo il trattamento e nessuna necessità continua di corticosteroidi, come accertato dall'esame clinico e dall'imaging cerebrale (risonanza magnetica o TAC) completato durante lo screening. Il soggetto deve essere senza corticosteroidi o con una dose stabile o decrescente di ≤ 10 mg al giorno (o equivalente) per almeno 7 giorni prima del primo trattamento in studio. Il trattamento per le metastasi cerebrali può includere la radioterapia dell'intero cervello, la radiochirurgia o una combinazione ritenuta appropriata dal medico curante. Saranno esclusi i partecipanti con metastasi del SNC trattate mediante resezione neurochirurgica o biopsia cerebrale eseguita entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.
• Il soggetto ha una malattia intercorrente o recente incontrollata, significativa. Gli individui con una storia di diversa malignità non sono ammissibili ad eccezione delle seguenti circostanze. Gli individui con una storia di altri tumori maligni sono idonei se sono liberi da malattia da almeno 3 anni o sono ritenuti dallo sperimentatore a basso rischio di recidiva di tale tumore maligno.
• - Il partecipante ha un'infezione attiva che richiede antibiotici EV all'inizio della terapia in studio.
• Il paziente ha una condizione medica che richiede una terapia steroidea sistemica cronica o qualsiasi altra forma di farmaco immunosoppressivo. Ad esempio, dovrebbero essere esclusi i partecipanti con malattia autoimmune che richiede steroidi sistemici o agenti immunosoppressori. La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico.
• Soggetti con polmonite in atto o che richiedono terapia supplementare con O2.
• Il partecipante è noto per essere positivo al virus dell'immunodeficienza umana (HIV), HepBsAg o HCV RNA. I partecipanti sieropositivi in ​​terapia antiretrovirale di combinazione non sono idonei
• - Partecipanti con qualsiasi altra neoplasia attiva che richieda un intervento concomitante.
• Ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei componenti di ipilimumab o nivolumab.
• Il partecipante ha ricevuto un vaccino vivo entro 28 giorni prima della prima dose del trattamento sperimentale e durante la partecipazione allo studio. Esempi di vaccini vivi includono, ma non sono limitati a, quanto segue: vaccino contro morbillo, parotite, rosolia, varicella/zoster, febbre gialla, rabbia, BCG e tifo. È consentito l'uso del vaccino influenzale stagionale inattivato (Fluzone®).
• Il partecipante è incinta o sta allattando.