NIMBUS: Niwolumab plus ipilimumab w raku piersi z hipermutacją HER2-ujemną z przerzutami

Kryteria przyjęcia:

• Uczestnicy muszą mieć potwierdzonego histologicznie lub cytologicznie inwazyjnego raka piersi z przerzutami. Uczestnicy bez patologicznego lub cytologicznego potwierdzenia choroby przerzutowej powinni mieć jednoznaczne dowody przerzutów z badania fizykalnego lub oceny radiologicznej.
• Rak piersi musi być HER2-ujemny w badaniu IHC lub bez amplifikacji, zgodnie z aktualnymi kryteriami ASCO-CAP. Jeśli pacjent ma więcej niż jeden wynik histologiczny, do włączenia zostanie użyty najnowszy wynik. Uczestnicy mogą mieć pozytywny lub negatywny wynik ER/PR.
• Pacjenci muszą mieć guzy z całkowitym obciążeniem mutacyjnym (TMB) wynoszącym co najmniej 9 mutacji na megazasadę, ocenionym przez panel genów raka zawierający ponad 300 genów i przeprowadzonym w laboratorium zweryfikowanym przez CLIA. Testy takie jak Foundation One, Oncopanel (DFCI) lub IMPACT (MSKCC) są dopuszczalne w celu włączenia pacjentów do tego badania.
• Uczestnicy muszą mieć mierzalną chorobę według RECIST w wersji 1.1.
• Uczestnicy muszą wyrazić zgodę na poddanie się biopsji badawczej, jeśli guz jest bezpiecznie dostępny, na początku badania iw dniu 29. cyklu 1 (okno harmonogramu +14). U wszystkich uczestników zostaną pozyskane wcześniej zebrane archiwalia. Uczestnicy, którym nie można przekazać nowo pozyskanych próbek (np. niedostępne lub zagrażające bezpieczeństwu uczestnika) mogą przedłożyć zarchiwizowaną próbkę (blok lub, jeśli to niemożliwe, 20 niebarwionych preparatów).
• Wcześniejsza chemioterapia: uczestnicy mogli otrzymać wcześniej 0-3 schematy chemioterapii z powodu raka piersi z przerzutami i musieli przerwać chemioterapię przez co najmniej 14 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
• Pacjenci z rakiem piersi z obecnością receptorów hormonalnych muszą mieć progresję choroby w trakcie co najmniej jednej linii leczenia hormonalnego z przerzutami lub nawrót choroby podczas adjuwantowej terapii hormonalnej.
• Uczestnicy powinni być również odpowiednio wyleczeni z ostrej toksyczności wcześniejszego leczenia, z wyjątkiem łysienia i obwodowej neuropatii czuciowej.
• Wcześniejsza terapia biologiczna: Pacjenci muszą przerwać wszelkie terapie biologiczne co najmniej 14 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
• Wcześniejsza radioterapia: Pacjenci mogli otrzymać wcześniej radioterapię z powodu przerzutów lub wczesnego stadium. Radioterapię należy zakończyć 14 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
• We wszystkich przypadkach nie mogą występować żadne trwające powikłania po wcześniejszej radioterapii.
• Podmiot ma ≥18 lat.
• Stan sprawności ECOG ≤1 (Karnofsky ≥70%, patrz Załącznik A).

• Uczestnicy muszą mieć prawidłową czynność narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej:

  • bezwzględna liczba neutrofilów ≥1000/ml
  • płytki krwi ≥100 000/ml
  • hemoglobina ≥ 8 g/dl
  • bilirubina całkowita ≤1,5 ​​× górna granica normy (GGN) w danej placówce (lub ≤2,0 x GGN u pacjentów z udokumentowanym zespołem Gilberta)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × GGN w placówce lub (≤3 × GGN w placówce dla uczestników z udokumentowanymi przerzutami do wątroby)
  • kreatynina ≤1,5 ​​× ULN w placówce LUB klirens kreatyniny ≥ 40 ml/min (przy użyciu wzoru Cockcrofta-Gaulta) u uczestników ze stężeniem kreatyniny powyżej ULN w placówce.
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego (z surowicy lub moczu) podczas badania przesiewowego.
• Zdolność do zajścia w ciążę definiuje się jako: uczestniczki, które nie osiągnęły stanu pomenopauzalnego (≥ 12 nieprzerwanych miesięcy braku miesiączki bez zidentyfikowanej przyczyny innej niż menopauza) i nie przeszły chirurgicznej sterylizacji (usunięcie jajników i/lub macicy).
• Kobiety i mężczyźni w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji. W przypadku kobiet antykoncepcja jest wymagana od pierwszej dawki badanego leku do 150 dni (5 miesięcy) po ostatniej dawce badanego leku. W przypadku mężczyzn aktywnych seksualnie z kobietami w wieku rozrodczym wymagana jest antykoncepcja począwszy od pierwszej dawki badanego leku przez okres 7 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki niwolumabu. Przykłady metod antykoncepcyjnych, których odsetek niepowodzeń wynosi < 1% rocznie, obejmują obustronne podwiązanie jajowodów, sterylizację męską, ustalone i właściwe stosowanie hormonalnych środków antykoncepcyjnych, które hamują owulację, wkładki wewnątrzmaciczne uwalniające hormony i miedziane wkładki wewnątrzmaciczne. Wiarygodność abstynencji seksualnej należy oceniać w odniesieniu do czasu trwania badania klinicznego oraz preferowanego i zwyczajowego stylu życia pacjentki. Okresowa abstynencja (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne lub poowulacyjne) oraz odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji.
• Uczestnicy przyjmujący bisfosfoniany mogą kontynuować leczenie bisfosfonianami podczas leczenia w ramach badania. Podczas badania dozwolone jest rozpoczęcie podawania bisfosfonianów lub środka RANKL.
• Uczestnik jest w stanie zrozumieć i przestrzegać protokołu oraz podpisał dokument świadomej zgody.

Kryteria wyłączenia:

• Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 2 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
• Jednoczesne podawanie innej terapii przeciwnowotworowej w ciągu 14 dni od rozpoczęcia terapii zgodnej z protokołem oraz w trakcie tego badania.
• Uczestnik otrzymał inny badany środek w ciągu 14 dni od pierwszej dawki badanego leku.
• Był wcześniej leczony przeciwciałem anty-PD-1, anty-PD-L1, anty-PD-L2 lub przeciwciałem antygenem 4 związanym z cytotoksycznymi limfocytami T (CTLA-4).
• Znane przerzuty do mózgu, które są nieleczone, objawowe lub wymagają leczenia w celu opanowania objawów. Kwalifikują się uczestnicy z historią leczonych przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Leczone przerzuty do mózgu definiuje się jako te, które nie wykazują oznak progresji przez ≥ 2 tygodnie po leczeniu i nie wymagają stałego przyjmowania kortykosteroidów, co stwierdzono na podstawie badania klinicznego i obrazowania mózgu (rezonans magnetyczny lub tomografia komputerowa) wykonanych podczas badania przesiewowego. Uczestnik musi odstawić kortykosteroidy albo stałą lub zmniejszającą się dawkę ≤ 10 mg na dobę (lub równoważną) przez co najmniej 7 dni przed pierwszym badanym leczeniem. Leczenie przerzutów do mózgu może obejmować radioterapię całego mózgu, radiochirurgię lub połączenie, które lekarz prowadzący uzna za właściwe. Uczestnicy z przerzutami do OUN leczeni resekcją neurochirurgiczną lub biopsją mózgu wykonaną w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania zostaną wykluczeni.
• Pacjent ma niekontrolowaną, istotną współistniejącą lub niedawno przebytą chorobę. Osoby z historią różnych nowotworów złośliwych nie kwalifikują się, z wyjątkiem następujących okoliczności. Osoby z historią innych nowotworów złośliwych kwalifikują się, jeśli były wolne od choroby przez co najmniej 3 lata lub zostały uznane przez badacza za osoby z niskim ryzykiem nawrotu tego nowotworu złośliwego.
• Uczestnik ma aktywną infekcję wymagającą podania antybiotyków dożylnie na początku badanej terapii.
• Stan pacjenta wymaga przewlekłej ogólnoustrojowej terapii sterydowej lub jakiejkolwiek innej formy leczenia immunosupresyjnego. Na przykład uczestnicy z chorobą autoimmunologiczną, która wymaga ogólnoustrojowych sterydów lub środków immunosupresyjnych, powinni zostać wykluczeni. Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego.
• Osoby z aktualnym zapaleniem płuc lub wymagające dodatkowej terapii O2.
• Wiadomo, że uczestnik jest pozytywny na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV), HepBsAg lub HCV RNA. Uczestnicy zakażeni wirusem HIV poddawani skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej nie kwalifikują się
• Uczestnicy z jakimkolwiek innym aktywnym nowotworem wymagającym jednoczesnej interwencji.
• Znana nadwrażliwość na którykolwiek ze składników ipilimumabu lub niwolumabu.
• Uczestnik otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką leczenia próbnego i podczas udziału w badaniu. Przykłady żywych szczepionek obejmują między innymi szczepionki przeciw odrze, śwince, różyczce, ospie wietrznej/półpaśca, żółtej gorączce, wściekliźnie, BCG i durowi brzusznemu. Dozwolone jest stosowanie inaktywowanej szczepionki przeciw grypie sezonowej (Fluzone®).
• Uczestnik jest w ciąży lub karmi piersią.