NIMBUS: Nivolumab Plus Ipilimumab ved metastatisk hypermutert HER2-negativ brystkreft

Inklusjonskriterier:

• Deltakerne må ha histologisk eller cytologisk bekreftet invasiv brystkreft, med metastatisk sykdom. Deltakere uten patologisk eller cytologisk bekreftelse på metastatisk sykdom bør ha utvetydige bevis på metastasering fra fysisk undersøkelse eller radiologisk evaluering.
• Brystkreft må være HER2-negativ av IHC eller ikke-amplifisert som bestemt av gjeldende ASCO-CAP-kriterier. Hvis pasienten har mer enn ett histologisk resultat, vil det siste bli brukt for inkludering. Deltakere kan være ER/PR positive eller negative.
• Pasienter må ha svulster med total mutasjonsbelastning (TMB) på minst 9 mutasjoner per megabase vurdert av et kreft-genpanel som inneholder mer enn 300 gener, og utført i et CLIA-verifisert laboratorium. Tester som Foundation One, Oncopanel (DFCI) eller IMPACT (MSKCC) er akseptable for å inkludere pasienter i denne studien.
• Deltakere må ha målbar sykdom etter RECIST versjon 1.1.
• Deltakerne må godta å gjennomgå en forskningsbiopsi, hvis svulsten er trygt tilgjengelig, ved baseline og på dag 29 syklus 1 (+14 planleggingsvindu). Tidligere innsamlet arkivvev vil bli innhentet på alle deltakere. Deltakere som nylig innhentede prøver ikke kan gis for (f.eks. utilgjengelige eller deltakeres sikkerhetsproblemer) kan sende inn en arkivert prøve (blokk eller hvis ikke mulig, 20 ufargede lysbilder).
• Tidligere kjemoterapi: Deltakerne kan ha mottatt 0-3 tidligere kjemoterapeutiske kurer for metastatisk brystkreft og må ha vært utenfor behandling med kjemoterapi i minst 14 dager før studiebehandlingen startet.
• Pasienter med hormonreseptorpositiv brystkreft må ha progrediert på minst én tidligere linje med endokrin behandling i metastaserende setting eller ha tilbakefall av sykdom mens de er på adjuvant endokrin behandling.
• Deltakerne bør også være tilstrekkelig restituert fra akutt toksisitet fra tidligere behandling, med unntak av alopecia og perifer sensorisk nevropati.
• Tidligere biologisk behandling: Pasienter må ha avbrutt all biologisk behandling minst 14 dager før studiebehandlingsstart.
• Tidligere strålebehandling: Pasienter kan ha mottatt tidligere strålebehandling enten i metastatisk eller tidlig stadium. Strålebehandling må fullføres 14 dager før studiebehandlingsstart.
• I alle tilfeller skal det ikke være pågående komplikasjoner fra tidligere strålebehandling.
• Emnet er ≥18 år.
• ECOG-ytelsesstatus ≤1(Karnofsky ≥70 %, se vedlegg A).

• Deltakere må ha normal organ- og margfunksjon som definert nedenfor:

  • absolutt nøytrofiltall ≥1000/mcL
  • blodplater ≥100 000/mcL
  • hemoglobin ≥ 8 g/dl
  • total bilirubin ≤1,5 ​​× institusjonell øvre normalgrense (ULN) (eller ≤ 2,0 x ULN hos pasienter med dokumentert Gilberts syndrom)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × institusjonell ULN eller (≤ 3 × institusjonell ULN for deltakere med dokumenterte levermetastaser)
  • kreatinin ≤1,5 ​​× institusjonell ULN ELLER kreatininclearance ≥ 40 ml/min (ved bruk av Cockcroft-Gault-formel) for deltakere med kreatininnivåer over institusjonell ULN.
• Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder må ha negativ graviditetstest (serum eller urin) ved screening.
• Fertilitet er definert som: deltakere som ikke har nådd en postmenopausal tilstand (≥ 12 sammenhengende måneder med amenoré uten annen identifisert årsak enn overgangsalder) og som ikke har gjennomgått kirurgisk sterilisering (fjerning av eggstokker og/eller livmor).
• Kvinnelige og mannlige deltakere i fertil alder må godta å bruke en adekvat prevensjonsmetode. For kvinner er prevensjon påkrevd fra den første dosen av studiemedisinen til 150 dager (5 måneder) etter den siste dosen av studiemedisinen. For menn som er seksuelt aktive med kvinner i fertil alder, er prevensjon nødvendig med start med første dose studiemedisin i en periode på 7 måneder etter siste dose nivolumab. Eksempler på prevensjonsmetoder med en feilrate på < 1 % per år inkluderer bilateral tubal ligering, mannlig sterilisering, etablert og riktig bruk av hormonelle prevensjonsmidler som hemmer eggløsning, hormonfrigjørende intrauterine enheter og kobber intrauterine enheter. Påliteligheten av seksuell avholdenhet bør vurderes i forhold til varigheten av den kliniske studien og pasientens foretrukne og vanlige livsstil. Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptomtermiske eller postovulasjonsmetoder) og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder.
• Deltakere på bisfosfonater kan fortsette å få bisfosfonatbehandling under studiebehandlingen. Initiering av bisfosfonat eller RANKL-middel er tillatt ved studie.
• Deltakeren er i stand til å forstå og overholde protokollen og har signert dokumentet om informert samtykke.

Ekskluderingskriterier:

• Større operasjon innen 2 uker før første dose studiebehandling.
• Samtidig administrering av annen anti-kreftbehandling innen 14 dager etter oppstart av protokollbehandling og i løpet av denne studien.
• Deltakeren har mottatt et annet undersøkelsesmiddel innen 14 dager etter den første dosen av studiemedikamentet.
• Har mottatt tidligere behandling med et anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 eller anti-cytotoksisk T-lymfocytt-assosiert antigen-4 (CTLA-4) antistoff.
• Kjente hjernemetastaser som er ubehandlet, symptomatiske eller krever behandling for å kontrollere symptomene. Deltakere med en historie med behandlede metastaser i sentralnervesystemet (CNS) er kvalifisert. Behandlede hjernemetastaser er definert som de som ikke har noen tegn på progresjon i ≥ 2 uker etter behandling, og ingen pågående behov for kortikosteroider, som fastslås ved klinisk undersøkelse og hjerneavbildning (magnetisk resonanstomografi eller CT-skanning) fullført under screening. Forsøkspersonen må enten være av med kortikosteroider, eller på en stabil eller avtagende dose på ≤ 10 mg daglig (eller tilsvarende) i minst 7 dager før første studiebehandling. Behandling for hjernemetastaser kan omfatte strålebehandling av hele hjernen, strålekirurgi eller en kombinasjon som anses hensiktsmessig av den behandlende legen. Deltakere med CNS-metastaser behandlet med nevrokirurgisk reseksjon eller hjernebiopsi utført innen 28 dager før studiebehandlingsstart vil bli ekskludert.
• Personen har ukontrollert, betydelig interkurrent eller nylig sykdom. Personer med en historie med annen malignitet er ikke kvalifisert bortsett fra følgende omstendigheter. Personer med en historie med andre maligniteter er kvalifisert hvis de har vært sykdomsfrie i minst 3 år eller vurderes av etterforskeren å ha lav risiko for tilbakefall av den maligniteten.
• Deltakeren har en aktiv infeksjon som krever IV-antibiotika ved oppstart av studieterapi.
• Pasienten har en medisinsk tilstand som krever kronisk systemisk steroidbehandling eller på annen form for immunsuppressiv medisin. For eksempel bør deltakere med autoimmun sykdom som krever systemiske steroider eller immunsuppresjonsmidler ekskluderes. Erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofysesvikt osv.) anses ikke som en form for systemisk behandling.
• Personer med aktuell lungebetennelse, eller som trenger ekstra O2-behandling.
• Deltakeren er kjent for å være positiv for humant immunsviktvirus (HIV), HepBsAg eller HCV RNA. HIV-positive deltakere på antiretroviral kombinasjonsterapi er ikke kvalifisert
• Deltakere med annen aktiv malignitet som krever samtidig intervensjon.
• Kjent overfølsomhet overfor noen av komponentene i ipilimumab eller nivolumab.
• Deltakeren har fått en levende vaksine innen 28 dager før den første dosen av prøvebehandlingen og mens han deltok i forsøket. Eksempler på levende vaksiner inkluderer, men er ikke begrenset til, følgende: vaksine mot meslinger, kusma, røde hunder, varicella/zoster, gul feber, rabies, BCG og tyfus. Bruk av inaktivert sesonginfluensavaksine (Fluzone®) er tillatt.
• Deltakeren er gravid eller ammer.