NIMBUS：Nivolumab 加 Ipilimumab 治疗转移性超突变 HER2 阴性乳腺癌

纳入标准：

• 参与者必须患有经组织学或细胞学证实的浸润性乳腺癌，并伴有转移性疾病。 没有转移性疾病的病理学或细胞学确认的参与者应该从体格检查或放射学评估中获得明确的转移证据。
• 根据当前的 ASCO-CAP 标准，乳腺癌必须为 IHC HER2 阴性或未扩增。 如果患者有不止一项组织学结果，则最近的一项将用于纳入。 参与者可能是 ER/PR 阳性或阴性。
• 患者必须携带总突变负荷 (TMB) 至少为每兆碱基 9 个突变的肿瘤，由包含 300 多个基因的癌症基因组评估，并在 CLIA 验证实验室进行。 Foundation One、Oncopanel (DFCI) 或 IMPACT (MSKCC) 等测试对于纳入该试验的患者是可以接受的。
• 参与者必须患有 RECIST 1.1 版可测量的疾病。
• 如果肿瘤可以安全进入，参与者必须同意在基线和第 29 天第 1 周期（+14 调度窗口）进行研究活检。 以前收集的档案组织将在所有参与者身上获得。 无法为其提供新获得样本的参与者（例如 无法访问或参与者安全问题）可以提交存档标本（块或如果不可能，20 个未染色的载玻片）。
• 既往化疗：参与者可能已经接受过 0-3 种针对转移性乳腺癌的既往化疗方案，并且必须在研究治疗开始前至少 14 天停止化疗。
• 激素受体阳性乳腺癌患者必须在转移性环境中至少接受过一次内分泌治疗，或者在接受辅助内分泌治疗时出现疾病复发。
• 除脱发和周围感觉神经病变外，参与者还应从先前治疗的急性毒性中充分恢复。
• 先前的生物治疗：患者必须在研究治疗开始前至少 14 天停止所有生物治疗。
• 既往放射治疗：患者可能在转移性或早期阶段接受过既往放射治疗。 放射治疗必须在研究治疗开始前 14 天完成。
• 在所有情况下，之前的放射治疗必须没有持续的并发症。
• 受试者年龄≥18 岁。
• ECOG 体能状态≤1（Karnofsky ≥70%，见附录 A）。

• 参与者必须具有如下定义的正常器官和骨髓功能：

  • 中性粒细胞绝对计数≥1,000/mcL
  • 血小板≥100,000/mcL
  • 血红蛋白 ≥ 8 g/dl
  • 总胆红素≤1.5 × 机构正常上限 (ULN)（或 ≤ 2.0 x ULN，对于有记录的吉尔伯特综合征患者）
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2.5 × 机构 ULN 或（≤ 3 × 机构 ULN 对于有肝转移记录的参与者）
  • 对于肌酐水平高于机构 ULN 的参与者，肌酐≤1.5 × 机构 ULN 或肌酐清除率 ≥ 40 mL/min（使用 Cockcroft-Gault 公式）。
• 有生育能力的女性受试者在筛选时必须具有阴性妊娠试验（血清或尿液）。
• 生育能力被定义为：未达到绝经后状态（≥ 12 个月连续闭经，除绝经外没有确定原因）且未接受手术绝育（切除卵巢和/或子宫）的参与者。
• 有生育潜力的女性和男性参与者必须同意使用适当的避孕方法。 对于女性，需要从研究药物的第一剂开始到最后一剂研究药物后的 150 天（5 个月）期间采取避孕措施。 对于与有生育能力的女性发生性关系的男性，需要在最后一次纳武利尤单抗给药后的 7 个月内从首次服用研究药物开始避孕。 每年失败率 < 1% 的避孕方法的例子包括双侧输卵管结扎、男性绝育、确定并正确使用抑制排卵的激素避孕药、释放激素的宫内节育器和含铜宫内节育器。 应根据临床试验的持续时间以及患者首选和通常的生活方式来评估性禁欲的可靠性。 定期禁欲（例如，日历、排卵、症状热或排卵后方法）和戒断是不可接受的避孕方法。
• 使用双膦酸盐的参与者可以在研究治疗期间继续接受双膦酸盐治疗。 允许在研究中开始使用双膦酸盐或 RANKL 药物。
• 参与者能够理解并遵守协议，并已签署知情同意书。

排除标准：

• 在研究治疗药物首次给药前 2 周内进行过大手术。
• 在开始方案治疗后 14 天内和本研究过程中同时给予其他抗癌治疗。
• 参与者在首次服用研究药物后的 14 天内接受了另一种研究药物。
• 之前接受过抗 PD-1、抗 PD-L1、抗 PD-L2 或抗细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原 4 (CTLA-4) 抗体的治疗。
• 未经治疗、有症状或需要治疗以控制症状的已知脑转移。 具有中枢神经系统 (CNS) 转移治疗史的参与者符合条件。 经治疗的脑转移被定义为那些在治疗后 ≥ 2 周没有进展的证据，并且不需要持续使用皮质类固醇，如通过筛选期间完成的临床检查和脑成像（磁共振成像或 CT 扫描）确定的那样。 在首次研究治疗前至少 7 天，受试者必须停用皮质类固醇，或每天服用 ≤ 10 mg（或等效剂量）的稳定剂量或递减剂量。 脑转移瘤的治疗可能包括全脑放疗、放射外科手术或主治医师认为合适的组合。 在研究治疗开始前 28 天内通过神经外科切除术或脑活检进行治疗的 CNS 转移参与者将被排除在外。
• 受试者患有不受控制的、严重的并发疾病或近期疾病。 除以下情况外，有不同恶性肿瘤病史的个人不符合资格。 有其他恶性肿瘤病史的个体如果至少 3 年无病或被研究者认为该恶性肿瘤复发的风险较低，则符合条件。
• 参与者在研究治疗开始时患有活动性感染，需要静脉注射抗生素。
• 患者的身体状况需要长期全身性类固醇治疗或任何其他形式的免疫抑制药物治疗。 例如，应排除患有需要全身性类固醇或免疫抑制剂的自身免疫性疾病的参与者。 替代疗法（例如甲状腺素、胰岛素或生理性皮质类固醇替代疗法用于治疗肾上腺或垂体功能不全等）不被视为全身治疗的一种形式。
• 当前患有肺炎或需要补充 O2 治疗的受试者。
• 已知参与者对人类免疫缺陷病毒 (HIV)、HepBsAg 或 HCV RNA 呈阳性。 接受联合抗逆转录病毒治疗的 HIV 阳性参与者不符合资格
• 患有任何其他需要同时干预的活动性恶性肿瘤的参与者。
• 已知对 ipilimumab 或 nivolumab 的任何成分过敏。
• 参与者在接受第一剂试验治疗之前的 28 天内以及在参加试验期间接种过活疫苗。 活疫苗的例子包括但不限于以下：麻疹、腮腺炎、风疹、水痘/带状疱疹、黄热病、狂犬病、卡介苗和伤寒疫苗。 允许使用灭活的季节性流感疫苗 (Fluzone®)。
• 参与者怀孕或哺乳。