NIMBUS: ниволумаб плюс ипилимумаб при метастатическом гипермутированном HER2-отрицательном раке молочной железы

Критерии включения:

• Участники должны иметь гистологически или цитологически подтвержденный инвазивный рак молочной железы с метастазами. Участники без патологического или цитологического подтверждения метастатического заболевания должны иметь недвусмысленные доказательства метастазирования при физикальном обследовании или рентгенологической оценке.
• Рак молочной железы должен быть HER2-отрицательным с помощью ИГХ или неамплифицированным, как это определено текущими критериями ASCO-CAP. Если у пациента имеется более одного результата гистологического исследования, для включения будет использован самый последний из них. Участники могут быть ER/PR положительными или отрицательными.
• Пациенты должны иметь опухоли с общим мутационным бременем (TMB) не менее 9 мутаций на мегабазу, оцененным с помощью панели генов рака, содержащей более 300 генов, и выполненной в лаборатории, подтвержденной CLIA. Такие тесты, как Foundation One, Oncopanel (DFCI) или IMPACT (MSKCC), приемлемы для включения пациентов в это исследование.
• Участники должны иметь измеримое заболевание по RECIST версии 1.1.
• Участники должны согласиться пройти исследовательскую биопсию, если опухоль безопасно доступна, на исходном уровне и на 29-й день цикла 1 (окно планирования +14). На всех участников будут получены ранее собранные архивные ткани. Участники, которым не могут быть предоставлены вновь полученные образцы (например, недоступность или опасения по поводу безопасности участника) может представить архивный образец (блок или, если это невозможно, 20 неокрашенных предметных стекол).
• Предшествующая химиотерапия: участники могли пройти от 0 до 3 предшествующих химиотерапевтических схем по поводу метастатического рака молочной железы и должны были отказаться от химиотерапии в течение как минимум 14 дней до начала исследуемого лечения.
• Пациенты с раком молочной железы с положительной реакцией на гормональные рецепторы должны прогрессировать по крайней мере на одной предшествующей линии эндокринной терапии в условиях метастазирования или иметь рецидив заболевания во время адъювантной эндокринной терапии.
• Участники также должны быть адекватно восстановлены после острой токсичности предшествующего лечения, за исключением алопеции и периферической сенсорной невропатии.
• Предшествующая биологическая терапия: пациенты должны прекратить всю биологическую терапию по крайней мере за 14 дней до начала исследуемого лечения.
• Предшествующая лучевая терапия: пациенты могли пройти предыдущую лучевую терапию либо при метастазировании, либо на ранней стадии. Лучевая терапия должна быть завершена за 14 дней до начала исследуемого лечения.
• Во всех случаях не должно быть продолжающихся осложнений от предшествующей лучевой терапии.
• Субъекту ≥18 лет.
• Состояние по шкале ECOG ≤1 (по Карновскому ≥70%, см. Приложение А).

• Участники должны иметь нормальную функцию органов и костного мозга, как определено ниже:

  • абсолютное количество нейтрофилов ≥1000/мкл
  • тромбоциты ≥100 000/мкл
  • гемоглобин ≥ 8 г/дл
  • общий билирубин ≤1,5 ​​× установленная верхняя граница нормы (ВГН) (или ≤ 2,0 × ВГН у пациентов с документально подтвержденным синдромом Жильбера)
  • АСТ(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × ВГН учреждения или (≤ 3 × ВГН учреждения для участников с документально подтвержденными метастазами в печень)
  • креатинин ≤1,5 ​​× ВГН учреждения ИЛИ клиренс креатинина ≥ 40 мл/мин (по формуле Кокрофта-Голта) для участников с уровнем креатинина выше ВГН учреждения.
• Субъекты женского пола детородного возраста должны иметь отрицательный тест на беременность (сыворотка или моча) при скрининге.
• Способность к деторождению определяется как: участники, которые не достигли постменопаузального состояния (≥ 12 месяцев непрерывной аменореи без установленной причины, кроме менопаузы) и не подвергались хирургической стерилизации (удалению яичников и/или матки).
• Участники женского и мужского пола детородного возраста должны согласиться использовать адекватный метод контрацепции. Женщинам требуется контрацепция, начиная с приема первой дозы исследуемого препарата и в течение 150 дней (5 месяцев) после приема последней дозы исследуемого препарата. Мужчинам, ведущим половую жизнь с женщинами детородного возраста, требуется контрацепция, начиная с первой дозы исследуемого препарата в течение 7 месяцев после последней дозы ниволумаба. Примеры методов контрацепции с частотой неудач < 1% в год включают двустороннюю перевязку маточных труб, мужскую стерилизацию, установленное и правильное использование гормональных контрацептивов, подавляющих овуляцию, внутриматочные спирали, высвобождающие гормоны, и медные внутриматочные спирали. Надежность полового воздержания следует оценивать в зависимости от продолжительности клинического исследования и предпочтительного и обычного образа жизни пациента. Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный или постовуляционный методы) и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции.
• Участники, принимающие бисфосфонаты, могут продолжать получать терапию бисфосфонатами во время исследуемого лечения. В исследовании разрешено назначение бисфосфоната или агента RANKL.
• Участник способен понимать и соблюдать протокол и подписал документ об информированном согласии.

Критерий исключения:

• Серьезная операция в течение 2 недель до первой дозы исследуемого препарата.
• Одновременный прием другой противораковой терапии в течение 14 дней после начала терапии по протоколу и в ходе данного исследования.
• Участник получил другой исследуемый препарат в течение 14 дней после первой дозы исследуемого препарата.
• Получал предшествующую терапию антителами против PD-1, анти-PD-L1, анти-PD-L2 или антигеном-4, ассоциированным с цитотоксическими Т-лимфоцитами (CTLA-4).
• Известные метастазы в головной мозг, которые не лечатся, имеют симптомы или требуют терапии для контроля симптомов. Участники с метастазами в центральной нервной системе (ЦНС) в анамнезе имеют право на участие. Метастазы в головной мозг, подвергающиеся лечению, определяются как метастазы, у которых нет признаков прогрессирования в течение ≥ 2 недель после лечения и нет постоянной потребности в кортикостероидах, что подтверждается клиническим обследованием и визуализацией головного мозга (магнитно-резонансная томография или КТ), выполненными во время скрининга. Субъект должен либо отказаться от кортикостероидов, либо принимать стабильную или уменьшающуюся дозу ≤ 10 мг в день (или эквивалент) в течение как минимум 7 дней до первого исследуемого лечения. Лечение метастазов в головной мозг может включать лучевую терапию всего головного мозга, радиохирургию или их комбинацию по усмотрению лечащего врача. Участники с метастазами в ЦНС, пролеченные нейрохирургической резекцией или биопсией головного мозга, выполненной в течение 28 дней до начала лечения, будут исключены.
• Субъект имеет неконтролируемое серьезное интеркуррентное или недавнее заболевание. Лица с историей различных злокачественных новообразований не имеют права, за исключением следующих обстоятельств. Лица с другими злокачественными новообразованиями в анамнезе имеют право на участие, если они не имели заболевания в течение как минимум 3 лет или, по мнению исследователя, имеют низкий риск рецидива этого злокачественного новообразования.
• У участника имеется активная инфекция, требующая внутривенного введения антибиотиков в начале исследуемой терапии.
• У пациента есть заболевание, которое требует постоянной системной стероидной терапии или любой другой формы иммунодепрессантов. Например, следует исключить участников с аутоиммунным заболеванием, требующим системных стероидов или иммунодепрессантов. Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения.
• Субъекты с текущим пневмонитом или нуждающиеся в дополнительной кислородной терапии.
• Известно, что участник положительный на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), HepBsAg или РНК ВГС. ВИЧ-положительные участники, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, не допускаются.
• Участники с любым другим активным злокачественным новообразованием, требующим одновременного вмешательства.
• Известная гиперчувствительность к любому из компонентов ипилимумаба или ниволумаба.
• Участник получил живую вакцину в течение 28 дней до первой дозы пробного лечения и во время участия в испытании. Примеры живых вакцин включают, но не ограничиваются ими, следующие вакцины: против кори, эпидемического паротита, краснухи, ветряной оспы/зостера, желтой лихорадки, бешенства, БЦЖ и брюшного тифа. Допускается применение инактивированной вакцины против сезонного гриппа (Флузон®).
• Участница беременна или кормит грудью.