NIMBUS: Nivolumab Plus Ipilimumab vid metastaserad hypermuterad HER2-negativ bröstcancer

Inklusionskriterier:

• Deltagarna måste ha histologiskt eller cytologiskt bekräftad invasiv bröstcancer, med metastaserad sjukdom. Deltagare utan patologisk eller cytologisk bekräftelse av metastaserande sjukdom bör ha otvetydiga bevis på metastaser från fysisk undersökning eller radiologisk utvärdering.
• Bröstcancer måste vara HER2-negativ av IHC eller icke-amplifierad enligt gällande ASCO-CAP-kriterier. Om patienten har mer än ett histologiskt resultat kommer det senaste att användas för inkludering. Deltagare kan vara ER/PR positiva eller negativa.
• Patienter måste hysa tumörer med total mutationsbörda (TMB) på minst 9 mutationer per megabas bedömda av en cancer-genpanel som innehåller mer än 300 gener och utförda i ett CLIA-verifierat laboratorium. Tester som Foundation One, Oncopanel (DFCI) eller IMPACT (MSKCC) är acceptabla för att inkludera patienter i denna studie.
• Deltagare måste ha mätbar sjukdom enligt RECIST version 1.1.
• Deltagarna måste gå med på att genomgå en forskningsbiopsi, om tumören är säkert tillgänglig, vid baslinjen och vid dag 29 cykel 1 (+14 schemaläggningsfönster). Tidigare insamlad arkivväv kommer att erhållas på alla deltagare. Deltagare för vilka nyinhämtade prover inte kan tillhandahållas (t.ex. otillgängliga eller säkerhetsproblem för deltagare) kan skicka in ett arkiverat prov (block eller om det inte är möjligt, 20 ofärgade objektglas).
• Tidigare kemoterapi: Deltagarna kan ha fått 0-3 tidigare kemoterapeutiska kurer för metastaserad bröstcancer och måste ha varit avstängd med kemoterapi i minst 14 dagar innan studiebehandlingen påbörjades.
• Patienter med hormonreceptorpositiv bröstcancer måste ha utvecklats på minst en tidigare linje av endokrin behandling i den metastaserande miljön eller ha sjukdomsåterfall under adjuvant endokrin behandling.
• Deltagarna bör också återhämta sig adekvat från akuta toxiciteter från tidigare behandling, med undantag för alopeci och perifer sensorisk neuropati.
• Tidigare biologisk behandling: Patienterna måste ha avbrutit all biologisk behandling minst 14 dagar innan studiebehandlingen påbörjas.
• Tidigare strålbehandling: Patienter kan ha fått tidigare strålbehandling i antingen metastaserande eller tidigt stadium. Strålbehandling måste avslutas 14 dagar innan studiebehandlingen påbörjas.
• I samtliga fall får det inte finnas några pågående komplikationer från tidigare strålbehandling.
• Ämnet är ≥18 år gammalt.
• ECOG-prestandastatus ≤1 (Karnofsky ≥70 %, se bilaga A).

• Deltagare måste ha normal organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan:

  • absolut antal neutrofiler ≥1 000/mcL
  • trombocyter ≥100 000/mcL
  • hemoglobin ≥ 8 g/dl
  • total bilirubin ≤1,5 ​​× institutionell övre normalgräns (ULN) (eller ≤ 2,0 x ULN hos patienter med dokumenterat Gilberts syndrom)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × institutionell ULN eller (≤ 3 × institutionell ULN för deltagare med dokumenterade levermetastaser)
  • kreatinin ≤1,5 ​​× institutionell ULN ELLER kreatininclearance ≥ 40 ml/min (med Cockcroft-Gault-formel) för deltagare med kreatininnivåer över institutionell ULN.
• Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder måste ha ett negativt graviditetstest (serum eller urin) vid screening.
• Fertilitet definieras som: deltagare som inte har nått ett postmenopausalt tillstånd (≥ 12 sammanhängande månader av amenorré utan någon annan identifierad orsak än klimakteriet) och som inte har genomgått kirurgisk sterilisering (borttagande av äggstockar och/eller livmoder).
• Kvinnliga och manliga deltagare i fertil ålder måste gå med på att använda en adekvat preventivmetod. För kvinnor krävs preventivmedel med början med den första dosen av studieläkemedlet till och med 150 dagar (5 månader) efter den sista dosen av studieläkemedlet. För män som är sexuellt aktiva med kvinnor i fertil ålder krävs preventivmedel med början med den första dosen av studieläkemedel under en period av 7 månader efter den sista dosen nivolumab. Exempel på preventivmetoder med en misslyckandefrekvens på < 1 % per år inkluderar bilateral äggledarligering, manlig sterilisering, etablerad och korrekt användning av hormonella preventivmedel som hämmar ägglossning, hormonfrisättande intrauterina anordningar och intrauterina kopparanordningar. Tillförlitligheten av sexuell avhållsamhet bör utvärderas i relation till varaktigheten av den kliniska prövningen och patientens föredragna och vanliga livsstil. Periodisk abstinens (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska eller postovulationsmetoder) och abstinens är inte acceptabla preventivmedel.
• Deltagare på bisfosfonater kan fortsätta att få bisfosfonatbehandling under studiebehandlingen. Initiering av bisfosfonat eller RANKL-medel är tillåtet vid studien.
• Deltagaren är kapabel att förstå och följa protokollet och har undertecknat dokumentet för informerat samtycke.

Exklusions kriterier:

• Större operation inom 2 veckor före den första dosen av studiebehandlingen.
• Samtidig administrering av annan anti-cancerterapi inom 14 dagar efter påbörjad protokollbehandling och under studiens gång.
• Deltagaren har fått ett annat prövningsmedel inom 14 dagar efter den första dosen av studieläkemedlet.
• Har tidigare fått behandling med en anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 eller anti-cytotoxisk T-lymfocyt-associerad antigen-4 (CTLA-4) antikropp.
• Kända hjärnmetastaser som är obehandlade, symtomatiska eller kräver terapi för att kontrollera symtomen. Deltagare med en historia av behandlade metastaser i centrala nervsystemet (CNS) är berättigade. Behandlade hjärnmetastaser definieras som de som inte har några tecken på progression under ≥ 2 veckor efter behandling, och inget pågående behov av kortikosteroider, vilket fastställts genom klinisk undersökning och hjärnavbildning (magnetisk resonanstomografi eller CT-skanning) genomförd under screening. Försökspersonen måste antingen vara av med kortikosteroider eller på en stabil eller minskande dos på ≤ 10 mg dagligen (eller motsvarande) i minst 7 dagar före den första studiebehandlingen. Behandling av hjärnmetastaser kan innefatta strålbehandling av hela hjärnan, strålkirurgi eller en kombination som bedöms lämplig av den behandlande läkaren. Deltagare med CNS-metastaser som behandlats med neurokirurgisk resektion eller hjärnbiopsi utförd inom 28 dagar innan studiebehandlingsstart kommer att uteslutas.
• Personen har okontrollerad, betydande interkurrent eller nyligen sjuk. Individer med en historia av olika maligniteter är inte berättigade förutom under följande omständigheter. Individer med en historia av andra maligniteter är berättigade om de har varit sjukdomsfria i minst 3 år eller bedöms av utredaren ha låg risk för återfall av den maligniteten.
• Deltagaren har en aktiv infektion som kräver IV-antibiotika vid start av studieterapi.
• Patienten har ett medicinskt tillstånd som kräver kronisk systemisk steroidbehandling eller på någon annan form av immunsuppressiv medicin. Till exempel bör deltagare med autoimmun sjukdom som kräver systemiska steroider eller immunsuppressionsmedel uteslutas. Ersättningsterapi (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysinsufficiens, etc.) anses inte vara en form av systemisk behandling.
• Patienter med aktuell pneumonit eller som behöver kompletterande O2-behandling.
• Deltagaren är känd för att vara positiv för humant immunbristvirus (HIV), HepBsAg eller HCV RNA. HIV-positiva deltagare på antiretroviral kombinationsterapi är inte berättigade
• Deltagare med någon annan aktiv malignitet som kräver samtidig intervention.
• Känd överkänslighet mot någon av komponenterna i ipilimumab eller nivolumab.
• Deltagaren har fått ett levande vaccin inom 28 dagar före den första dosen av försöksbehandlingen och medan han deltog i försöket. Exempel på levande vacciner inkluderar, men är inte begränsade till, följande: mässling, påssjuka, röda hund, varicella/zoster, gula febern, rabies, BCG och tyfoidvaccin. Det är tillåtet att använda det inaktiverade vaccinet mot säsongsinfluensa (Fluzone®).
• Deltagaren är gravid eller ammar.