NIMBUS: Nivolumab Plus Ipilimumab bij gemetastaseerde gehypermuteerde HER2-negatieve borstkanker

Inclusiecriteria:

• Deelnemers moeten histologisch of cytologisch bevestigde invasieve borstkanker hebben, met uitgezaaide ziekte. Deelnemers zonder pathologische of cytologische bevestiging van gemetastaseerde ziekte moeten ondubbelzinnig bewijs hebben van metastase uit lichamelijk onderzoek of radiologische evaluatie.
• Borstkanker moet HER2-negatief zijn volgens IHC of niet-geamplificeerd zoals bepaald door de huidige ASCO-CAP-criteria. Als de patiënt meer dan één histologisch resultaat heeft, wordt het meest recente resultaat gebruikt voor opname. Deelnemers kunnen ER/PR positief of negatief zijn.
• Patiënten moeten tumoren hebben met een totale mutatielast (TMB) van ten minste 9 mutaties per megabase, beoordeeld door een kankergenenpanel met meer dan 300 genen en uitgevoerd in een door CLIA geverifieerd laboratorium. Tests zoals Foundation One, Oncopanel (DFCI) of IMPACT (MSKCC) zijn acceptabel om patiënten in deze studie op te nemen.
• Deelnemers moeten een meetbare ziekte hebben volgens RECIST versie 1.1.
• Deelnemers moeten ermee instemmen om een ​​onderzoeksbiopsie te ondergaan, als de tumor veilig toegankelijk is, bij baseline en op dag 29 cyclus 1 (+14 planningsvenster). Van alle deelnemers wordt eerder verzameld archiefmateriaal verkregen. Deelnemers voor wie nieuw verkregen monsters niet kunnen worden verstrekt (bijv. ontoegankelijk of bezorgdheid over de veiligheid van de deelnemer) kan een gearchiveerd exemplaar indienen (blok of, indien niet mogelijk, 20 ongekleurde objectglaasjes).
• Voorafgaande chemotherapie: Deelnemers kunnen 0-3 eerdere chemotherapeutische regimes hebben gekregen voor gemetastaseerde borstkanker en moeten gedurende ten minste 14 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling geen behandeling met chemotherapie hebben ondergaan.
• Patiënten met hormoonreceptor-positieve borstkanker moeten progressie hebben gehad op ten minste één eerdere lijn van endocriene therapie in de gemetastaseerde setting of de ziekte is teruggekeerd tijdens adjuvante endocriene therapie.
• Deelnemers moeten ook voldoende hersteld zijn van acute toxiciteiten van eerdere behandeling, met uitzondering van alopecia en perifere sensorische neuropathie.
• Voorafgaande biologische therapie: Patiënten moeten alle biologische therapie hebben gestaakt ten minste 14 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling.
• Voorafgaande bestralingstherapie: patiënten kunnen eerdere bestralingstherapie hebben gekregen in de gemetastaseerde of vroege fase. Bestralingstherapie moet 14 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling voltooid zijn.
• In alle gevallen mogen er geen complicaties zijn door eerdere radiotherapie.
• De proefpersoon is ≥18 jaar oud.
• ECOG-prestatiestatus ≤1 (Karnofsky ≥70%, zie bijlage A).

• Deelnemers moeten een normale orgaan- en beenmergfunctie hebben, zoals hieronder gedefinieerd:

  • absoluut aantal neutrofielen ≥1.000/mcl
  • bloedplaatjes ≥100.000/mcl
  • hemoglobine ≥ 8 g/dl
  • totaal bilirubine ≤1,5 ​​x institutionele bovengrens van normaal (ULN) (of ≤ 2,0 x ULN bij patiënten met gedocumenteerd syndroom van Gilbert)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × institutionele ULN of (≤ 3 × institutionele ULN voor deelnemers met gedocumenteerde levermetastasen)
  • creatinine ≤1,5 ​​× institutionele ULN OF creatinineklaring ≥ 40 ml/min (gebruikmakend van de Cockcroft-Gault-formule) voor deelnemers met creatininewaarden boven de institutionele ULN.
• Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, moeten bij de screening een negatieve zwangerschapstest (serum of urine) hebben.
• Vruchtbaarheid wordt gedefinieerd als: deelnemers die geen postmenopauzale toestand hebben bereikt (≥ 12 ononderbroken maanden amenorroe zonder andere oorzaak dan de menopauze) en geen chirurgische sterilisatie hebben ondergaan (verwijdering van eierstokken en/of baarmoeder).
• Vrouwelijke en mannelijke deelnemers die zwanger kunnen worden, moeten ermee instemmen een adequate anticonceptiemethode te gebruiken. Voor vrouwen is anticonceptie vereist vanaf de eerste dosis studiemedicatie tot 150 dagen (5 maanden) na de laatste dosis studiemedicatie. Voor mannen die seksueel actief zijn met vrouwen die zwanger kunnen worden, is anticonceptie vereist vanaf de eerste dosis studiemedicatie gedurende een periode van 7 maanden na de laatste dosis nivolumab. Voorbeelden van anticonceptiemethoden met een faalpercentage van < 1% per jaar zijn onder meer bilaterale afbinding van de eileiders, mannelijke sterilisatie, vastgesteld en correct gebruik van hormonale anticonceptiva die de ovulatie remmen, hormoonafgevende spiraaltjes en koperspiraaltjes. De betrouwbaarheid van seksuele onthouding moet worden beoordeeld in relatie tot de duur van de klinische proef en de gewenste en gebruikelijke levensstijl van de patiënt. Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische of post-ovulatiemethoden) en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden.
• Deelnemers aan bisfosfonaten kunnen bisfosfonaattherapie blijven krijgen tijdens de studiebehandeling. Starten met bisfosfonaat of RANKL-middel is toegestaan ​​tijdens de studie.
• De deelnemer is in staat het protocol te begrijpen en na te leven en heeft het geïnformeerde toestemmingsdocument ondertekend.

Uitsluitingscriteria:

• Grote operatie binnen 2 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
• Gelijktijdige toediening van andere antikankertherapie binnen 14 dagen na aanvang van de protocoltherapie en tijdens de duur van dit onderzoek.
• De deelnemer heeft binnen 14 dagen na de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel een ander onderzoeksgeneesmiddel gekregen.
• Eerder is behandeld met een anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 of anti-cytotoxisch T-lymfocyt-geassocieerd antigeen-4 (CTLA-4) antilichaam.
• Bekende hersenmetastasen die onbehandeld, symptomatisch zijn of therapie vereisen om de symptomen onder controle te houden. Deelnemers met een voorgeschiedenis van behandelde metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) komen in aanmerking. Behandelde hersenmetastasen worden gedefinieerd als die met geen bewijs van progressie gedurende ≥ 2 weken na de behandeling en geen voortdurende behoefte aan corticosteroïden, zoals vastgesteld door klinisch onderzoek en beeldvorming van de hersenen (magnetic resonance imaging of CT-scan) voltooid tijdens de screening. De proefpersoon moet ofwel geen corticosteroïden meer gebruiken, ofwel een stabiele of afnemende dosis van ≤ 10 mg per dag (of equivalent) gebruiken gedurende ten minste 7 dagen voorafgaand aan de eerste onderzoeksbehandeling. De behandeling van hersenmetastasen kan bestaan ​​uit radiotherapie van de gehele hersenen, radiochirurgie of een combinatie die door de behandelend arts passend wordt geacht. Deelnemers met CZS-metastasen die zijn behandeld door middel van neurochirurgische resectie of hersenbiopsie die binnen 28 dagen vóór aanvang van de studiebehandeling is uitgevoerd, worden uitgesloten.
• De patiënt heeft een ongecontroleerde, significante bijkomende of recente ziekte. Personen met een voorgeschiedenis van verschillende maligniteiten komen niet in aanmerking, behalve in de volgende omstandigheden. Personen met een voorgeschiedenis van andere maligniteiten komen in aanmerking als ze ten minste 3 jaar ziektevrij zijn of door de onderzoeker worden geacht een laag risico te lopen op herhaling van die maligniteit.
• Deelnemer heeft een actieve infectie waarvoor IV-antibiotica nodig zijn bij aanvang van de studietherapie.
• Patiënt heeft een medische aandoening waarvoor chronische systemische therapie met corticosteroïden of een andere vorm van immunosuppressieve medicatie nodig is. Deelnemers met een auto-immuunziekte waarvoor systemische steroïden of immunosuppressieve middelen nodig zijn, moeten bijvoorbeeld worden uitgesloten. Vervangingstherapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïdvervangingstherapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, enz.) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling.
• Proefpersonen met huidige longontsteking of die aanvullende O2-therapie nodig hebben.
• Het is bekend dat de deelnemer positief is voor humaan immunodeficiëntievirus (HIV), HepBsAg of HCV-RNA. Hiv-positieve deelnemers aan antiretrovirale combinatietherapie komen niet in aanmerking
• Deelnemers met een andere actieve maligniteit die gelijktijdige interventie vereisen.
• Bekende overgevoeligheid voor een van de bestanddelen van ipilimumab of nivolumab.
• De deelnemer heeft binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de proefbehandeling en tijdens deelname aan de proef een levend vaccin gekregen. Voorbeelden van levende vaccins omvatten, maar zijn niet beperkt tot, het volgende: vaccin tegen mazelen, bof, rubella, waterpokken/zoster, gele koorts, hondsdolheid, BCG en tyfus. Het gebruik van het geïnactiveerde seizoensgriepvaccin (Fluzone®) is toegestaan.
• De deelnemer is zwanger of geeft borstvoeding.