NIMBUS: Nivolumab plus Ipilimumab bei metastasiertem hypermutiertem HER2-negativem Brustkrebs

Einschlusskriterien:

• Die Teilnehmer müssen einen histologisch oder zytologisch bestätigten invasiven Brustkrebs mit metastasierender Erkrankung haben. Teilnehmer ohne pathologische oder zytologische Bestätigung einer metastasierten Erkrankung sollten eindeutige Beweise für Metastasen durch körperliche Untersuchung oder radiologische Beurteilung haben.
• Brustkrebs muss laut IHC HER2-negativ oder gemäß den aktuellen ASCO-CAP-Kriterien nicht amplifiziert sein. Wenn der Patient mehr als ein histologisches Ergebnis hat, wird das neueste für die Aufnahme verwendet. Die Teilnehmer können ER/PR-positiv oder -negativ sein.
• Die Patienten müssen Tumore mit einer Gesamtmutationslast (TMB) von mindestens 9 Mutationen pro Megabase beherbergen, die von einem Krebsgen-Panel mit mehr als 300 Genen bewertet und in einem CLIA-verifizierten Labor durchgeführt wurden. Tests wie Foundation One, Oncopanel (DFCI) oder IMPACT (MSKCC) sind für die Aufnahme von Patienten in diese Studie akzeptabel.
• Die Teilnehmer müssen eine messbare Krankheit gemäß RECIST Version 1.1 haben.
• Die Teilnehmer müssen zustimmen, sich einer Forschungsbiopsie zu unterziehen, wenn der Tumor sicher zugänglich ist, zu Studienbeginn und am Tag 29, Zyklus 1 (+14 Planungsfenster). Von allen Teilnehmern wird zuvor gesammeltes Archivgewebe erhalten. Teilnehmer, für die neu erworbene Muster nicht zur Verfügung gestellt werden können (z. unzugänglich oder Sicherheitsbedenken der Teilnehmer) können eine archivierte Probe einreichen (Block oder, falls nicht möglich, 20 ungefärbte Objektträger).
• Vorherige Chemotherapie: Die Teilnehmer haben möglicherweise 0-3 vorherige Chemotherapieschemata für metastasierenden Brustkrebs erhalten und müssen vor Beginn der Studienbehandlung mindestens 14 Tage lang keine Chemotherapie erhalten haben.
• Patientinnen mit hormonrezeptorpositivem Brustkrebs müssen bei mindestens einer vorangegangenen endokrinen Therapie im metastasierten Setting Fortschritte gemacht haben oder während einer adjuvanten endokrinen Therapie ein Wiederauftreten der Erkrankung aufweisen.
• Die Teilnehmer sollten sich auch angemessen von akuten Toxizitäten der vorherigen Behandlung erholt haben, mit Ausnahme von Alopezie und peripherer sensorischer Neuropathie.
• Vorherige biologische Therapie: Die Patienten müssen alle biologischen Therapien mindestens 14 Tage vor Beginn der Studienbehandlung abgebrochen haben.
• Vorherige Strahlentherapie: Die Patienten haben möglicherweise eine vorherige Strahlentherapie entweder im metastasierten oder frühen Stadium erhalten. Die Strahlentherapie muss 14 Tage vor Beginn der Studienbehandlung abgeschlossen sein.
• In allen Fällen dürfen keine anhaltenden Komplikationen aus der vorangegangenen Strahlentherapie bestehen.
• Das Subjekt ist ≥18 Jahre alt.
• ECOG-Leistungsstatus ≤1 (Karnofsky ≥70 %, siehe Anhang A).

• Die Teilnehmer müssen eine normale Organ- und Markfunktion haben, wie unten definiert:

  • absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.000/μl
  • Blutplättchen ≥ 100.000/μl
  • Hämoglobin ≥ 8 g/dl
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN (institutionelle Obergrenze des Normalwerts) (oder ≤ 2,0 x ULN bei Patienten mit dokumentiertem Gilbert-Syndrom)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × institutioneller ULN oder (≤ 3 × institutioneller ULN für Teilnehmer mit dokumentierten Lebermetastasen)
  • Kreatinin ≤ 1,5 × institutioneller ULN ODER Kreatinin-Clearance ≥ 40 ml/min (unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Formel) für Teilnehmer mit Kreatininwerten über dem institutionellen ULN.
• Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen beim Screening einen negativen Schwangerschaftstest (Serum oder Urin) haben.
• Das gebärfähige Potenzial ist definiert als: Teilnehmerinnen, die noch keinen postmenopausalen Zustand erreicht haben (≥ 12 ununterbrochene Monate Amenorrhoe ohne identifizierte andere Ursache als die Menopause) und die sich keiner chirurgischen Sterilisation (Entfernung der Eierstöcke und/oder der Gebärmutter) unterzogen haben.
• Weibliche und männliche Teilnehmer im gebärfähigen Alter müssen sich bereit erklären, eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden. Für Frauen ist eine Empfängnisverhütung ab der ersten Dosis der Studienmedikation bis 150 Tage (5 Monate) nach der letzten Dosis der Studienmedikation erforderlich. Für Männer, die mit Frauen im gebärfähigen Alter sexuell aktiv sind, ist ab der ersten Dosis der Studienmedikation für einen Zeitraum von 7 Monaten nach der letzten Nivolumab-Dosis eine Empfängnisverhütung erforderlich. Beispiele für Verhütungsmethoden mit einer Misserfolgsrate von < 1 % pro Jahr sind die bilaterale Tubenligatur, die Sterilisation des Mannes, die bewährte und ordnungsgemäße Anwendung von hormonalen Kontrazeptiva, die den Eisprung hemmen, hormonfreisetzende Intrauterinpessaren und Intrauterinpessare aus Kupfer. Die Zuverlässigkeit der sexuellen Abstinenz sollte in Bezug auf die Dauer der klinischen Studie und den bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten bewertet werden. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermale oder Postovulationsmethoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden.
• Teilnehmer, die Bisphosphonate einnehmen, können die Bisphosphonattherapie während der Studienbehandlung fortsetzen. Die Einleitung von Bisphosphonaten oder RANKL-Mitteln ist in der Studie erlaubt.
• Der Teilnehmer ist in der Lage, das Protokoll zu verstehen und einzuhalten und hat die Einverständniserklärung unterzeichnet.

Ausschlusskriterien:

• Größere Operation innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
• Gleichzeitige Verabreichung einer anderen Krebstherapie innerhalb von 14 Tagen nach Beginn der Protokolltherapie und im Verlauf dieser Studie.
• Der Teilnehmer hat innerhalb von 14 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments ein anderes Prüfpräparat erhalten.
• Hat eine vorherige Therapie mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2- oder Anti-zytotoxischen T-Lymphozyten-assoziierten Antigen-4 (CTLA-4)-Antikörper erhalten.
• Bekannte Hirnmetastasen, die unbehandelt, symptomatisch sind oder eine Therapie zur Symptomkontrolle erfordern. Teilnehmer mit einer Vorgeschichte von behandelten Metastasen des zentralen Nervensystems (ZNS) sind teilnahmeberechtigt. Behandelte Hirnmetastasen sind definiert als solche ohne Anzeichen einer Progression für ≥ 2 Wochen nach der Behandlung und ohne anhaltenden Bedarf an Kortikosteroiden, wie durch klinische Untersuchung und Bildgebung des Gehirns (Magnetresonanztomographie oder CT-Scan) während des Screenings festgestellt wurde. Der Proband muss mindestens 7 Tage vor der ersten Studienbehandlung entweder ohne Kortikosteroide oder mit einer stabilen oder abnehmenden Dosis von ≤ 10 mg täglich (oder Äquivalent) sein. Die Behandlung von Hirnmetastasen kann eine Ganzhirn-Strahlentherapie, Strahlenchirurgie oder eine Kombination umfassen, die vom behandelnden Arzt als angemessen erachtet wird. Teilnehmer mit ZNS-Metastasen, die innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung durch neurochirurgische Resektion oder Hirnbiopsie behandelt wurden, werden ausgeschlossen.
• Das Subjekt hat eine unkontrollierte, signifikante interkurrente oder kürzliche Krankheit. Personen mit einer Vorgeschichte unterschiedlicher Malignität sind mit Ausnahme der folgenden Umstände nicht förderfähig. Personen mit einer Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen sind geeignet, wenn sie seit mindestens 3 Jahren krankheitsfrei sind oder nach Einschätzung des Prüfarztes ein geringes Risiko für das Wiederauftreten dieser bösartigen Erkrankung aufweisen.
• Der Teilnehmer hat eine aktive Infektion, die zu Beginn der Studientherapie intravenöse Antibiotika erfordert.
• Der Patient hat eine Erkrankung, die eine chronische systemische Steroidtherapie oder eine andere Form von immunsuppressiven Medikamenten erfordert. Zum Beispiel sollten Teilnehmer mit Autoimmunerkrankungen, die systemische Steroide oder Immunsuppressiva erfordern, ausgeschlossen werden. Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) wird nicht als Form der systemischen Behandlung angesehen.
• Patienten mit aktueller Pneumonitis oder Bedarf einer zusätzlichen O2-Therapie.
• Der Teilnehmer ist bekanntermaßen positiv für Human Immunodeficiency Virus (HIV), HepBsAg oder HCV-RNA. HIV-positive Teilnehmer an einer antiretroviralen Kombinationstherapie sind nicht teilnahmeberechtigt
• Teilnehmer mit anderen aktiven Malignitäten, die eine gleichzeitige Intervention erfordern.
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen einen der Bestandteile von Ipilimumab oder Nivolumab.
• Der Teilnehmer hat innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung und während der Teilnahme an der Studie einen Lebendimpfstoff erhalten. Beispiele für Lebendimpfstoffe sind unter anderem: Masern-, Mumps-, Röteln-, Windpocken-/Zoster-, Gelbfieber-, Tollwut-, BCG- und Typhus-Impfstoff. Die Verwendung des inaktivierten saisonalen Influenza-Impfstoffs (Fluzone®) ist erlaubt.
• Die Teilnehmerin ist schwanger oder stillt.