NIMBUS: Nivolumab Plus Ipilimumab ved metastatisk hypermuteret HER2-negativ brystkræft

Inklusionskriterier:

• Deltagerne skal have histologisk eller cytologisk bekræftet invasiv brystkræft med metastatisk sygdom. Deltagere uden patologisk eller cytologisk bekræftelse af metastatisk sygdom bør have utvetydige beviser for metastase fra fysisk undersøgelse eller radiologisk evaluering.
• Brystkræft skal være HER2-negativ af IHC eller ikke-amplificeret som bestemt af de nuværende ASCO-CAP-kriterier. Hvis patienten har mere end ét histologisk resultat, vil det seneste blive brugt til inklusion. Deltagerne kan være ER/PR positive eller negative.
• Patienter skal huse tumorer med total mutationsbyrde (TMB) på mindst 9 mutationer pr. megabase vurderet af et cancer-genpanel, der indeholder mere end 300 gener, og udført i et CLIA-verificeret laboratorium. Tests som Foundation One, Oncopanel (DFCI) eller IMPACT (MSKCC) er acceptable for at inkludere patienter i dette forsøg.
• Deltagerne skal have målbar sygdom efter RECIST version 1.1.
• Deltagerne skal acceptere at gennemgå en forskningsbiopsi, hvis tumoren er sikkert tilgængelig, ved baseline og på dag 29 cyklus 1 (+14 planlægningsvindue). Tidligere indsamlet arkivvæv vil blive indhentet på alle deltagere. Deltagere, for hvem nyopnåede prøver ikke kan leveres (f.eks. utilgængelige eller betænkelige deltagersikkerhed) kan indsende en arkiveret prøve (blok eller, hvis det ikke er muligt, 20 ufarvede objektglas).
• Forudgående kemoterapi: Deltagerne kan have modtaget 0-3 tidligere kemoterapeutiske regimer for metastatisk brystkræft og skal have været ude af behandling med kemoterapi i mindst 14 dage før studiebehandlingsstart.
• Patienter med hormonreceptor-positiv brystkræft skal have udviklet sig på mindst én tidligere linje af endokrin behandling i metastaserende omgivelser eller have sygdomstilbagefald under adjuverende endokrin behandling.
• Deltagerne bør også være tilstrækkeligt restituerede efter akut toksicitet fra tidligere behandling, med undtagelse af alopeci og perifer sensorisk neuropati.
• Forudgående biologisk behandling: Patienter skal have seponeret al biologisk behandling mindst 14 dage før påbegyndelse af studiebehandling.
• Forudgående strålebehandling: Patienter kan have modtaget tidligere strålebehandling i enten metastatisk eller tidlig fase. Strålebehandling skal afsluttes 14 dage før påbegyndelse af studiebehandling.
• I alle tilfælde må der ikke være løbende komplikationer fra tidligere strålebehandling.
• Forsøgspersonen er ≥18 år gammel.
• ECOG-ydeevnestatus ≤1 (Karnofsky ≥70 %, se appendiks A).

• Deltagerne skal have normal organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

  • absolut neutrofiltal ≥1.000/mcL
  • blodplader ≥100.000/mcL
  • hæmoglobin ≥ 8 g/dl
  • total bilirubin ≤1,5 ​​× institutionel øvre normalgrænse (ULN) (eller ≤ 2,0 x ULN hos patienter med dokumenteret Gilberts syndrom)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × institutionel ULN eller (≤ 3 × institutionel ULN for deltagere med dokumenterede levermetastaser)
  • kreatinin ≤1,5 ​​× institutionel ULN ELLER kreatininclearance ≥ 40 ml/min (ved brug af Cockcroft-Gault-formel) for deltagere med kreatininniveauer over institutionelle ULN.
• Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder skal have en negativ graviditetstest (serum eller urin) ved screening.
• Den fødedygtige potentiale er defineret som: deltagere, der ikke har nået en postmenopausal tilstand (≥ 12 sammenhængende måneder med amenoré uden anden identificeret årsag end overgangsalderen) og ikke har gennemgået kirurgisk sterilisering (fjernelse af æggestokke og/eller uterus).
• Kvindelige og mandlige deltagere i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge en passende præventionsmetode. For kvinder er prævention påkrævet startende med den første dosis af undersøgelsesmedicin gennem 150 dage (5 måneder) efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin. For mænd, der er seksuelt aktive med kvinder i den fødedygtige alder, er prævention påkrævet fra den første dosis af undersøgelsesmedicin i en periode på 7 måneder efter den sidste dosis nivolumab. Eksempler på svangerskabsforebyggende metoder med en fejlrate på < 1 % om året omfatter bilateral tubal ligering, mandlig sterilisering, etableret og korrekt brug af hormonelle præventionsmidler, der hæmmer ægløsning, hormonfrigivende intrauterine anordninger og intrauterine kobberanordninger. Pålideligheden af ​​seksuel afholdenhed bør vurderes i forhold til varigheden af ​​det kliniske forsøg og patientens foretrukne og sædvanlige livsstil. Periodisk abstinens (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske eller postovulationsmetoder) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder.
• Deltagere på bisfosfonater kan fortsætte med at modtage bisfosfonatbehandling under undersøgelsesbehandlingen. Påbegyndelse af bisphosphonat eller RANKL-middel er tilladt ved undersøgelse.
• Deltageren er i stand til at forstå og overholde protokollen og har underskrevet det informerede samtykke.

Ekskluderingskriterier:

• Større operation inden for 2 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
• Samtidig administration af anden anti-cancerterapi inden for 14 dage efter start af protokolbehandling og i løbet af denne undersøgelse.
• Deltageren har modtaget et andet forsøgsmiddel inden for 14 dage efter den første dosis af forsøgslægemidlet.
• Har modtaget tidligere behandling med et anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 eller anti-cytotoksisk T-lymfocyt-associeret antigen-4 (CTLA-4) antistof.
• Kendte hjernemetastaser, der er ubehandlede, symptomatiske eller kræver terapi for at kontrollere symptomer. Deltagere med en historie med behandlede metastaser i centralnervesystemet (CNS) er kvalificerede. Behandlede hjernemetastaser er defineret som dem, der ikke har tegn på progression i ≥ 2 uger efter behandling, og intet løbende behov for kortikosteroider, som konstateret ved klinisk undersøgelse og hjernebilleddannelse (magnetisk resonansbilleddannelse eller CT-scanning) gennemført under screening. Forsøgspersonen skal enten være fri for kortikosteroider eller på en stabil eller faldende dosis på ≤ 10 mg dagligt (eller tilsvarende) i mindst 7 dage før første undersøgelsesbehandling. Behandling for hjernemetastaser kan omfatte strålebehandling af hele hjernen, strålekirurgi eller en kombination, som skønnes passende af den behandlende læge. Deltagere med CNS-metastaser behandlet ved neurokirurgisk resektion eller hjernebiopsi udført inden for 28 dage før studiebehandlingsstart vil blive udelukket.
• Forsøgspersonen har ukontrolleret, betydelig interkurrent eller nylig sygdom. Personer med en historie med forskellig malignitet er ikke berettigede undtagen under følgende omstændigheder. Personer med en historie med andre maligne sygdomme er kvalificerede, hvis de har været sygdomsfrie i mindst 3 år eller vurderes af investigator at have lav risiko for gentagelse af den malignitet.
• Deltageren har en aktiv infektion, der kræver IV-antibiotika ved påbegyndelse af studieterapi.
• Patienten har en medicinsk tilstand, der kræver kronisk systemisk steroidbehandling eller på enhver anden form for immunsuppressiv medicin. For eksempel bør deltagere med autoimmun sygdom, der kræver systemiske steroider eller immunsuppressionsmidler, udelukkes. Substitutionsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling.
• Personer med aktuel pneumonitis eller som har behov for supplerende O2-behandling.
• Deltageren er kendt for at være positiv for human immundefektvirus (HIV), HepBsAg eller HCV RNA. HIV-positive deltagere på antiretroviral kombinationsbehandling er ikke kvalificerede
• Deltagere med enhver anden aktiv malignitet, der kræver samtidig intervention.
• Kendt overfølsomhed over for nogen af ​​komponenterne i ipilimumab eller nivolumab.
• Deltageren har modtaget en levende vaccine inden for 28 dage før den første dosis af forsøgsbehandlingen og mens han deltog i forsøget. Eksempler på levende vacciner omfatter, men er ikke begrænset til, følgende: mæslinger, fåresyge, røde hunde, varicella/zoster, gul feber, rabies, BCG og tyfusvaccine. Brug af den inaktiverede sæsoninfluenzavaccine (Fluzone®) er tilladt.
• Deltageren er gravid eller ammer.