NIMBUS : nivolumab plus ipilimumab dans le cancer du sein métastatique hypermuté HER2 négatif

Critère d'intégration:

• Les participants doivent avoir un cancer du sein invasif confirmé histologiquement ou cytologiquement, avec une maladie métastatique. Les participants sans confirmation pathologique ou cytologique de la maladie métastatique doivent avoir des preuves sans équivoque de métastases à partir d'un examen physique ou d'une évaluation radiologique.
• Le cancer du sein doit être HER2 négatif par IHC ou non amplifié selon les critères actuels de l'ASCO-CAP. Si le patient a plus d'un résultat histologique, le plus récent sera utilisé pour l'inclusion. Les participants peuvent être ER/PR positifs ou négatifs.
• Les patients doivent héberger des tumeurs avec une charge mutationnelle totale (TMB) d'au moins 9 mutations par mégabase évaluées par un panel de gènes cancéreux contenant plus de 300 gènes et réalisées dans un laboratoire certifié CLIA. Des tests comme Foundation One, Oncopanel (DFCI) ou IMPACT (MSKCC) sont acceptables pour inclure des patients dans cet essai.
• Les participants doivent avoir une maladie mesurable par RECIST version 1.1.
• Les participants doivent accepter de subir une biopsie de recherche, si la tumeur est accessible en toute sécurité, au départ et au jour 29 du cycle 1 (+14 fenêtre de programmation). Des tissus d'archives précédemment collectés seront obtenus sur tous les participants. Les participants pour lesquels les échantillons nouvellement obtenus ne peuvent pas être fournis (par ex. inaccessibles ou problème de sécurité des participants) peuvent soumettre un spécimen archivé (bloc ou si ce n'est pas possible, 20 lames non colorées).
• Chimiothérapie antérieure : les participants peuvent avoir reçu 0 à 3 régimes chimiothérapeutiques antérieurs pour le cancer du sein métastatique et doivent avoir été en arrêt de traitement par chimiothérapie pendant au moins 14 jours avant le début du traitement de l'étude.
• Les patientes atteintes d'un cancer du sein à récepteurs hormonaux positifs doivent avoir progressé sur au moins une ligne antérieure d'hormonothérapie dans le cadre métastatique ou avoir une récidive de la maladie pendant l'hormonothérapie adjuvante.
• Les participants doivent également être correctement récupérés des toxicités aiguës d'un traitement antérieur, à l'exception de l'alopécie et de la neuropathie sensorielle périphérique.
• Traitement biologique antérieur : les patients doivent avoir interrompu tout traitement biologique au moins 14 jours avant le début du traitement de l'étude.
• Radiothérapie antérieure : les patients peuvent avoir déjà reçu une radiothérapie dans un contexte métastatique ou à un stade précoce. La radiothérapie doit être terminée 14 jours avant le début du traitement de l'étude.
• Dans tous les cas, il ne doit pas y avoir de complications en cours suite à une radiothérapie antérieure.
• Le sujet a ≥18 ans.
• Statut de performance ECOG ≤1 (Karnofsky ≥70%, voir Annexe A).

• Les participants doivent avoir une fonction normale des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :

  • nombre absolu de neutrophiles ≥1 000/mcL
  • plaquettes ≥100 000/mcL
  • hémoglobine ≥ 8 g/dl
  • bilirubine totale ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale institutionnelle (LSN) (ou ≤ 2,0 x LSN chez les patients atteints du syndrome de Gilbert documenté)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × LSN institutionnelle ou (≤ 3 × LSN institutionnelle pour les participants présentant des métastases hépatiques documentées)
  • créatinine ≤ 1,5 × LSN institutionnelle OU clairance de la créatinine ≥ 40 mL/min (en utilisant la formule Cockcroft-Gault) pour les participants dont les taux de créatinine sont supérieurs à la LSN institutionnelle.
• Les sujets féminins en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif (sérum ou urine) lors du dépistage.
• Le potentiel de procréation est défini comme : les participants qui n'ont pas atteint un état postménopausique (≥ 12 mois continus d'aménorrhée sans cause identifiée autre que la ménopause) et qui n'ont pas subi de stérilisation chirurgicale (ablation des ovaires et/ou de l'utérus).
• Les participants féminins et masculins en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception adéquate. Pour les femmes, la contraception est nécessaire en commençant par la première dose du médicament à l'étude jusqu'à 150 jours (5 mois) après la dernière dose du médicament à l'étude. Pour les hommes sexuellement actifs avec des femmes en âge de procréer, une contraception est nécessaire dès la première dose du médicament à l'étude pendant une période de 7 mois après la dernière dose de nivolumab. Les exemples de méthodes contraceptives avec un taux d'échec < 1 % par an comprennent la ligature bilatérale des trompes, la stérilisation masculine, l'utilisation établie et appropriée de contraceptifs hormonaux qui inhibent l'ovulation, les dispositifs intra-utérins libérant des hormones et les dispositifs intra-utérins en cuivre. La fiabilité de l'abstinence sexuelle doit être évaluée en fonction de la durée de l'essai clinique et du mode de vie préféré et habituel du patient. L'abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques ou post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.
• Les participants sous bisphosphonates peuvent continuer à recevoir un traitement par bisphosphonates pendant le traitement de l'étude. L'initiation du bisphosphonate ou de l'agent RANKL est autorisée à l'étude.
• Le participant est capable de comprendre et de respecter le protocole et a signé le document de consentement éclairé.

Critère d'exclusion:

• Chirurgie majeure dans les 2 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude.
• Administration concomitante d'autres thérapies anticancéreuses dans les 14 jours suivant le début de la thérapie du protocole et au cours de cette étude.
• Le participant a reçu un autre agent expérimental dans les 14 jours suivant la première dose du médicament à l'étude.
• A déjà reçu un traitement avec un anticorps anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 ou anti-Cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen-4 (CTLA-4).
• Métastases cérébrales connues non traitées, symptomatiques ou nécessitant une thérapie pour contrôler les symptômes. Les participants ayant des antécédents de métastases traitées du système nerveux central (SNC) sont éligibles. Les métastases cérébrales traitées sont définies comme celles ne présentant aucun signe de progression pendant ≥ 2 semaines après le traitement, et aucun besoin continu de corticostéroïdes, tel qu'attesté par un examen clinique et une imagerie cérébrale (imagerie par résonance magnétique ou tomodensitométrie) réalisés lors du dépistage. - Le sujet doit être soit sans corticostéroïdes, soit sous une dose stable ou décroissante de ≤ 10 mg par jour (ou équivalent) pendant au moins 7 jours avant le premier traitement à l'étude. Le traitement des métastases cérébrales peut inclure la radiothérapie du cerveau entier, la radiochirurgie ou une combinaison jugée appropriée par le médecin traitant. Les participants présentant des métastases du SNC traitées par résection neurochirurgicale ou biopsie cérébrale effectuée dans les 28 jours précédant le début du traitement de l'étude seront exclus.
• Le sujet a une maladie intercurrente ou récente non contrôlée, importante. Les personnes ayant des antécédents de malignité différente ne sont pas éligibles, sauf dans les circonstances suivantes. Les personnes ayant des antécédents d'autres tumeurs malignes sont éligibles si elles sont indemnes de la maladie depuis au moins 3 ans ou sont considérées par l'investigateur comme étant à faible risque de récidive de cette tumeur maligne.
• Le participant a une infection active nécessitant des antibiotiques IV au début du traitement à l'étude.
• Le patient a une condition médicale qui nécessite une corticothérapie systémique chronique ou toute autre forme de médicament immunosuppresseur. Par exemple, les participants atteints d'une maladie auto-immune nécessitant des stéroïdes systémiques ou des agents immunosuppresseurs doivent être exclus. La thérapie de remplacement (par exemple, la thyroxine, l'insuline ou la corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique.
• Sujets atteints de pneumonie actuelle ou nécessitant une thérapie supplémentaire à l'O2.
• Le participant est connu pour être positif pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), HepBsAg ou l'ARN du VHC. Les participants séropositifs sous traitement antirétroviral combiné ne sont pas éligibles
• Participants atteints de toute autre tumeur maligne active nécessitant une intervention concomitante.
• Hypersensibilité connue à l'un des composants de l'ipilimumab ou du nivolumab.
• Le participant a reçu un vaccin vivant dans les 28 jours précédant la première dose du traitement d'essai et pendant sa participation à l'essai. Des exemples de vaccins vivants comprennent, mais sans s'y limiter, les vaccins suivants : rougeole, oreillons, rubéole, varicelle/zona, fièvre jaune, rage, BCG et vaccin contre la typhoïde. L'utilisation du vaccin inactivé contre la grippe saisonnière (Fluzone®) est autorisée.
• La participante est enceinte ou allaite.