NIMBUS: Nivolumab más ipilimumab en cáncer de mama metastásico hipermutado HER2 negativo

Criterios de inclusión:

• Los participantes deben tener cáncer de mama invasivo confirmado histológica o citológicamente, con enfermedad metastásica. Los participantes sin confirmación patológica o citológica de enfermedad metastásica deben tener evidencia inequívoca de metástasis a partir del examen físico o la evaluación radiológica.
• El cáncer de mama debe ser HER2 negativo por IHC o no amplificado según lo determinado por los criterios actuales de ASCO-CAP. Si el paciente tiene más de un resultado histológico, se utilizará el más reciente para la inclusión. Los participantes pueden ser ER/PR positivos o negativos.
• Los pacientes deben albergar tumores con carga mutacional total (TMB) de al menos 9 mutaciones por megabase evaluados por un panel de genes de cáncer que contiene más de 300 genes y realizado en un laboratorio verificado por CLIA. Las pruebas como Foundation One, Oncopanel (DFCI) o IMPACT (MSKCC) son aceptables para incluir pacientes en este ensayo.
• Los participantes deben tener una enfermedad medible según RECIST versión 1.1.
• Los participantes deben aceptar someterse a una biopsia de investigación, si el tumor es accesible de forma segura, al inicio y en el día 29 del ciclo 1 (+14 ventana de programación). Se obtendrá tejido de archivo recolectado previamente en todos los participantes. Participantes para quienes no se pueden proporcionar muestras recién obtenidas (p. inaccesible o preocupación por la seguridad del participante) puede enviar una muestra archivada (bloque o, si no es posible, 20 portaobjetos sin teñir).
• Quimioterapia previa: los participantes pueden haber recibido de 0 a 3 regímenes quimioterapéuticos previos para el cáncer de mama metastásico y deben haber estado fuera del tratamiento con quimioterapia durante al menos 14 días antes del inicio del tratamiento del estudio.
• Los pacientes con cáncer de mama positivo para receptores hormonales deben haber progresado en al menos una línea previa de terapia endocrina en el entorno metastásico o tener recurrencia de la enfermedad mientras reciben terapia endocrina adyuvante.
• Los participantes también deben recuperarse adecuadamente de las toxicidades agudas del tratamiento anterior, con la excepción de la alopecia y la neuropatía sensorial periférica.
• Terapia biológica previa: los pacientes deben haber interrumpido toda la terapia biológica al menos 14 días antes del inicio del tratamiento del estudio.
• Radioterapia previa: los pacientes pueden haber recibido radioterapia previa en el entorno metastásico o en etapa temprana. La radioterapia debe completarse 14 días antes del inicio del tratamiento del estudio.
• En todos los casos, no debe haber complicaciones en curso de la radioterapia previa.
• El sujeto tiene ≥18 años.
• Estado funcional ECOG ≤1 (Karnofsky ≥70%, consulte el Apéndice A).

• Los participantes deben tener una función normal de órganos y médula como se define a continuación:

  • recuento absoluto de neutrófilos ≥1000/mcL
  • plaquetas ≥100.000/mcL
  • hemoglobina ≥ 8 g/dl
  • bilirrubina total ≤1,5 ​​× límite superior institucional de la normalidad (ULN) (o ≤ 2,0 x ULN en pacientes con síndrome de Gilbert documentado)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × ULN institucional o (≤ 3 × ULN institucional para participantes con metástasis hepática documentada)
  • creatinina ≤1,5 ​​× LSN institucional O aclaramiento de creatinina ≥ 40 ml/min (usando la fórmula de Cockcroft-Gault) para participantes con niveles de creatinina por encima del LSN institucional.
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa (suero u orina) en la selección.
• El potencial fértil se define como: participantes que no han alcanzado un estado posmenopáusico (≥ 12 meses continuos de amenorrea sin otra causa identificada que la menopausia) y no se han sometido a esterilización quirúrgica (extirpación de ovarios y/o útero).
• Los participantes femeninos y masculinos en edad fértil deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado. Para las mujeres, se requiere anticoncepción desde la primera dosis del medicamento del estudio hasta 150 días (5 meses) después de la última dosis del medicamento del estudio. Para los hombres sexualmente activos con mujeres en edad fértil, se requiere anticoncepción a partir de la primera dosis del medicamento del estudio durante un período de 7 meses después de la última dosis de nivolumab. Ejemplos de métodos anticonceptivos con una tasa de fracaso de <1% por año incluyen ligadura de trompas bilateral, esterilización masculina, uso establecido y adecuado de anticonceptivos hormonales que inhiben la ovulación, dispositivos intrauterinos liberadores de hormonas y dispositivos intrauterinos de cobre. La fiabilidad de la abstinencia sexual debe evaluarse en relación con la duración del ensayo clínico y el estilo de vida preferido y habitual del paciente. La abstinencia periódica (p. ej., calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos o posovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables.
• Los participantes que toman bisfosfonatos pueden continuar recibiendo terapia con bisfosfonatos durante el tratamiento del estudio. Se permite la iniciación de bisfosfonato o agente RANKL en el estudio.
• El participante es capaz de comprender y cumplir el protocolo y ha firmado el documento de consentimiento informado.

Criterio de exclusión:

• Cirugía mayor en las 2 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Administración simultánea de otra terapia contra el cáncer dentro de los 14 días posteriores al inicio de la terapia del protocolo y durante el curso de este estudio.
• El participante ha recibido otro agente en investigación dentro de los 14 días posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Ha recibido terapia previa con un anticuerpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 o anti-antígeno 4 asociado a linfocitos T citotóxicos (CTLA-4).
• Metástasis cerebrales conocidas que no se tratan, son sintomáticas o requieren terapia para controlar los síntomas. Los participantes con antecedentes de metástasis del sistema nervioso central (SNC) tratadas son elegibles. Las metástasis cerebrales tratadas se definen como aquellas que no tienen evidencia de progresión durante ≥ 2 semanas después del tratamiento y no requieren corticosteroides en curso, según lo determinado por el examen clínico y las imágenes cerebrales (imágenes por resonancia magnética o tomografía computarizada) completadas durante la selección. El sujeto debe estar sin corticosteroides o con una dosis estable o decreciente de ≤ 10 mg al día (o equivalente) durante al menos 7 días antes del primer tratamiento del estudio. El tratamiento para las metástasis cerebrales puede incluir radioterapia de todo el cerebro, radiocirugía o una combinación según lo considere apropiado el médico tratante. Se excluirán los participantes con metástasis del SNC tratados mediante resección neuroquirúrgica o biopsia cerebral realizada dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
• El sujeto tiene una enfermedad intercurrente o reciente no controlada, significativa. Las personas con antecedentes de malignidad diferente no son elegibles, excepto en las siguientes circunstancias. Las personas con antecedentes de otras neoplasias malignas son elegibles si han estado libres de la enfermedad durante al menos 3 años o si el investigador considera que tienen un riesgo bajo de recurrencia de esa neoplasia maligna.
• El participante tiene una infección activa que requiere antibióticos intravenosos al inicio de la terapia del estudio.
• El paciente tiene una condición médica que requiere terapia crónica con esteroides sistémicos o cualquier otra forma de medicación inmunosupresora. Por ejemplo, se deben excluir los participantes con enfermedades autoinmunes que requieren esteroides sistémicos o agentes inmunosupresores. La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo con corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.
• Sujetos con neumonitis actual, o que requieran terapia suplementaria con O2.
• Se sabe que el participante es positivo para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), HepBsAg o ARN del VHC. Los participantes seropositivos que reciben terapia antirretroviral combinada no son elegibles
• Participantes con cualquier otra neoplasia maligna activa que requiera una intervención concurrente.
• Hipersensibilidad conocida a cualquiera de los componentes de ipilimumab o nivolumab.
• El participante ha recibido una vacuna viva dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del ensayo y mientras participaba en el ensayo. Ejemplos de vacunas vivas incluyen, pero no se limitan a, las siguientes: sarampión, paperas, rubéola, varicela/zóster, fiebre amarilla, rabia, BCG y vacuna contra la fiebre tifoidea. Se permite el uso de la vacuna antigripal estacional inactivada (Fluzone®).
• La participante está embarazada o amamantando.