Nivolumabi yhdistelmänä 5-atsasytidiinin kanssa lapsuuden uusiutuneessa/refraktorisessa AML:ssä

Sisällyttämiskriteerit:

Ikä Potilaiden tulee olla ≥ 1 ja ≤ 30-vuotiaita.

Diagnoosi

1. Uusiutunut tai refraktorinen AML, jossa on ≥5 % blasteja (morfologian mukaan) luuytimessä.

   • Ensimmäinen tai suurempi relapsi, TAI
   • Remissio ei onnistunut (esim. tulenkestävä) ensimmäisen tai suuremman relapsin jälkeen, TAI
   • Alkuperäisen diagnoosin remissio epäonnistui kahden tai useamman induktioyrityksen jälkeen.
2. Relapsoitunut tai refraktaarinen AML, jossa on ≤ 5 % blasteja (morfologian mukaan) ja MRD-positiivinen sairaus (M1/MRD+): Kaksi sarjaydintä osoittaa vakaata tai nousevaa MRD:tä ≥ 0,1 % (ts. ei vähene). MRD määritetään moniparametrisella virtaussytometrialla käyttämällä AML:ään liittyviä fenotyyppimarkkereita tai reaaliaikaista kvantitatiivista PCR:ää AML:ään liittyvien geneettisten leesioiden osalta
3. Potilailla voi olla CNS 1 tai 2 tai muita ekstramedullaarisia sairauksia. Protokollahoidon aikana ei sallita kallon säteilytystä.
4. Potilaat, joilla on toissijainen AML, ovat kelvollisia.
5. Potilaat, joilla on DNA-haurausoireyhtymä (kuten Fanconi-anemia, Bloom-oireyhtymä), eivät kuulu tähän.
6. Potilaat, joilla on Downin syndrooma, ovat kelvollisia ja sisällytetään tarkkailuryhmään

Suorituskykytaso Karnofsky > 50 % yli 16-vuotiaille potilaille ja Lansky > 50 % ≤ 16-vuotiaille potilaille.

Aikaisempi hoito Potilaiden on oltava täysin toipuneet kaikkien aikaisempien kemoterapian, immunoterapian tai sädehoidon akuuteista toksisista vaikutuksista ennen tähän tutkimukseen osallistumista.

A. Myelosuppressiivinen kemoterapia

1. Aikaisempi kemoterapia Potilaiden on oltava täysin toipuneet kaikkien aikaisempien kemoterapian, immunoterapian tai sädehoidon akuuteista toksisista vaikutuksista ennen tähän tutkimukseen osallistumista. Sytotoksisen hoidon päättymisestä on oltava kulunut vähintään 14 päivää, lukuun ottamatta intratekaalista kemoterapiaa.
2. Sytoreduktio hydroksiurealla Hydroksiurea voidaan aloittaa ja jatkaa enintään 24 tuntia ennen nivolumabin ja atsasytidiinin ensimmäisen päivän alkua. On suositeltavaa käyttää hydroksiureaa potilailla, joilla on merkittävä leukosytoosi (valkosolut > 50 000/l) blastimäärän hallitsemiseksi ennen systeemisen protokollahoidon aloittamista.

B. Hematopoieettiset kantasolusiirrot: Potilaat, jotka ovat kokeneet uusiutumisen HSCT-leikkauksen jälkeen, ovat kelvollisia, jos heillä ei ole todisteita aktiivisesta GVHD:stä, heillä ei ole aiemmin ollut asteen 3 tai sitä korkeampaa GVHD:tä ja he ovat vähintään 100 päivää siirron jälkeen ilmoittautuminen. Potilaiden tulee olla poissa immuunivasteesta vähintään 2 viikon ajan (lukuun ottamatta fysiologisia korvaavia steroideja).

C. Hematopoieettiset kasvutekijät: GCSF- tai muiden kasvutekijöiden hoidon päättymisestä on täytynyt olla ilmoittautumisajankohtana vähintään 7 päivää. On täytynyt kulua vähintään 14 päivää pegfilgrastiimihoidon (Neulasta®) päättymisestä.

D. Biologinen (antineoplastinen aine): Vähintään 7 päivää biologisen aineen viimeisen annoksen jälkeen. Lääkkeillä, joilla on havaittu haittavaikutuksia yli 7 päivän kuluttua annosta, tätä ajanjaksoa on pidennettävä sen ajan jälkeen, jonka aikana haittavaikutuksia tiedetään esiintyvän. Tämän välin kestosta on sovittava opintojohtajan kanssa

E. Monoklonaaliset vasta-aineet: Vasta-aineen puoliintumisajan on oltava vähintään 3 kulunut viimeisen monoklonaalisen vasta-aineen annoksen jälkeen. (eli Gemtutsumabi = 36 päivää)

F. Immunoterapia: Vähintään 42 päivää minkä tahansa immunoterapian, esim. kasvainrokotteet tai CAR T-solut.

G. XRT: XRT on kielletty protokollahoidon aikana. Ei huuhtoutumisaikaa tarvita muille kuin keskushermoston kloroomeille annettavalle säteilylle; ≥ 90 päivän on oltava kulunut, jos aiempi TBI tai kraniospinaalinen röntgenkuvaus.

Munuaisten ja maksan toiminta

Potilailla tulee olla riittävät munuaisten ja maksan toiminnot seuraavien laboratorioarvojen osoittamana:

A. Riittävä munuaisten toiminta määritellään seuraavasti: Potilaalla on oltava laskennallinen kreatiniinipuhdistuma tai radioisotooppi GFR ≥ 70 ml/min/1,73 m2 TAI normaali seerumin kreatiniiniarvo iän/sukupuolen perusteella alla olevassa taulukossa:

B. Riittävä maksan toiminta Määritelty seuraavasti: Suora bilirubiini < 1,5 x normaalin yläraja (ULN) iän tai normaalin osalta, JA alaniinitransaminaasi (ALT) < 5 x ULN iän mukaan. Maksan vaatimuksia ei vaadita potilailla, joilla tiedetään tai epäillään olevan leukemian aiheuttamaa maksan vaikutusta. Tutkimusjohtajan tai varapuheenjohtajan on tarkistettava tämä ja hänen on hyväksyttävä se.

Riittävä sydämen toiminta Määritelty seuraavasti: Lyhennysfraktio ≥ 27 % TAI ejektiofraktio ≥ 50 %.

Lisääntymiskyky A. Hedelmällisessä iässä olevilla naispotilailla on oltava negatiivinen virtsan tai seerumin raskaustesti 24 tunnin sisällä ennen ensimmäistä annosta.

B. Naispotilaiden, joilla on imeväisiä, on suostuttava olemaan imettämättä lapsiaan tämän tutkimuksen aikana.

C. Hedelmällisessä iässä olevien mies- ja naispotilaiden on suostuttava käyttämään tutkijan hyväksymää tehokasta ehkäisymenetelmää tutkimuksen aikana ja vähintään 7 kuukauden ajan tutkimushoidon jälkeen. Hedelmällisessä iässä olevia naisia ​​(WOCBP), jotka saavat nivolumabia, neuvotaan noudattamaan ehkäisyä 5 kuukauden ajan viimeisen nivolumabiannoksen jälkeen. Nivolumabia saavia miehiä, jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia WOCBP:n kanssa, neuvotaan noudattamaan ehkäisyä 7 kuukauden ajan viimeisen nivolumabiannoksen jälkeen.

Tietoinen suostumus Potilaiden ja/tai heidän vanhempiensa tai laillisten huoltajiensa on kyettävä ymmärtämään tutkimuksen luonne, mahdolliset riskit ja hyödyt. Kaikkien potilaiden ja/tai heidän vanhempiensa tai laillisten huoltajiensa on allekirjoitettava kirjallinen tietoinen suostumus. Ikärajaan sopiva suostumus saadaan laitoksen ohjeiden mukaisesti. Jotta ei-englanninkieliset potilaat voisivat osallistua tähän tutkimukseen, kaksikieliset terveyspalvelut tarjotaan sopivalla kielellä, kun se on mahdollista.

Protokollan hyväksyntä Kaikki ihmistutkimuksia koskevat institutionaaliset, FDA:n ja OHRP:n vaatimukset on täytettävä.

Poissulkemiskriteerit:

Potilaat suljetaan pois, jos heillä on tunnettu allergia tai yliherkkyys tutkimuksessa käytetylle nivolumabille tai AZA:lle.

Potilaat suljetaan pois, jos heillä on systeeminen sieni-, bakteeri-, virus- tai muu infektio, jossa on jatkuvia infektioon liittyviä merkkejä/oireita ilman parantumista asianmukaisista antibiooteista tai muusta hoidosta huolimatta. Potilaalla on oltava paineet ja negatiivinen veriviljelmä 48 tunnin ajan.

Potilaat suljetaan pois, jos tutkimusjakson aikana on tarkoitus antaa ei-protokollallista kemoterapiaa, sädehoitoa tai immunoterapiaa.

Potilaat suljetaan pois, jos heillä on merkittävä samanaikainen sairaus, sairaus, psykiatrinen häiriö tai sosiaalinen ongelma, joka vaarantaisi potilaan turvallisuuden tai protokollan hoidon tai toimenpiteiden noudattamisen, häiritsee suostumusta, tutkimukseen osallistumista, seurantaa tai tutkimustulosten tulkintaa.

Potilaat, joilla on DNA-haurausoireyhtymä (kuten Fanconi-anemia, Bloom-oireyhtymä), eivät kuulu tähän.

Potilaat, joilla on aiemmin ollut vaikea interstitiaalinen keuhkosairaus tai vaikea keuhkotulehdus tai aktiivinen keuhkotulehdus, joka on hoitavan lääkärin mielestä hallitsematon.

Potilaat, joita on aiemmin hoidettu nivolumabilla, suljetaan pois.

Potilaat, joilla on tiedossa jokin seuraavista autoimmuunisairauksista, suljetaan pois: (a) potilaat, joilla on ollut tulehduksellinen suolistosairaus (mukaan lukien Crohnin tauti ja haavainen paksusuolitulehdus) (b) potilaat, joilla on ollut nivelreuma, systeeminen progressiivinen skleroosi [skleroderma ], systeeminen lupus erythematosus, autoimmuunivaskuliitti [esim. Wegenerin granulomatoosi]).

Potilaat, joille on siirretty elinsiirto (kuten munuaisensiirto), suljetaan pois.

Potilaat, joiden tiedetään olevan seropositiivisia ihmisen immuunikatoviruksen suhteen, suljetaan pois.

Pinta-antigeenin ilmentymisen tiedetään olevan positiivinen hepatiitti B:lle. Tiedetään, että hänellä on aktiivinen hepatiitti C -infektio (positiivinen polymeraasiketjureaktion seurauksena tai hepatiitti C:n viruslääkityksenä viimeisen 6 kuukauden aikana).

Raskaana oleva tai imettävä.

Akuutti promyelosyyttinen leukemia (APL).

CNS 3 -sairaus.

Potilaat, jotka ovat kokeneet uusiutumisen HSCT-leikkauksen jälkeen ja jotka ovat alle 100 päivää siirrosta ilmoittautumishetkellä, joilla on aktiivinen GVHD ilmoittautumisajankohtana, joilla on aiemmin ollut asteen 3 tai sitä korkeampi GVHD, potilaat, joilla on immuunisuppressio (pois lukien fysiologinen korvaushoito). steroidit).