Nivolumab in Kombination mit 5-Azacytidin bei rezidivierter/refraktärer AML im Kindesalter

Einschlusskriterien:

Alter Die Patienten müssen ≥ 1 und ≤ 30 Jahre alt sein.

Diagnose

1. Rezidivierende oder refraktäre AML mit ≥5 % Blasten (nach Morphologie) im Knochenmark.

   • 1. oder größerer Rückfall, ODER
   • Keine Remission (d.h. refraktär) nach erstem oder größerem Rückfall, ODER
   • Keine Remission von der ursprünglichen Diagnose nach zwei oder mehr Induktionsversuchen.
2. Rezidivierende oder refraktäre AML mit ≤ 5 % Blasten (nach Morphologie) und MRD-positiver Erkrankung (M1/MRD+): Zwei serielle Markproben mit stabiler oder steigender MRD ≥ 0,1 % (d. h. nicht abnehmen). Die MRD wird durch Multiparameter-Durchflusszytometrie unter Verwendung von AML-assoziierten Phänotypmarkern oder durch quantitative Echtzeit-PCR für AML-assoziierte genetische Läsionen bestimmt
3. Patienten können ZNS 1 oder 2 oder andere Stellen einer extramedullären Erkrankung haben. Während der Protokolltherapie ist keine Schädelbestrahlung erlaubt.
4. Patienten mit sekundärer AML sind geeignet.
5. Patienten mit DNA-Fragilitätssyndromen (wie Fanconi-Anämie, Bloom-Syndrom) sind ausgeschlossen.
6. Patienten mit Down-Syndrom kommen in Frage und werden als Beobachtungskohorte aufgenommen

Performance Level Karnofsky > 50 % für Patienten > 16 Jahre und Lansky > 50 % für Patienten ≤ 16 Jahre.

Vorherige Therapie Die Patienten müssen sich vor Beginn dieser Studie vollständig von den akuten toxischen Wirkungen aller vorherigen Chemotherapien, Immuntherapien oder Strahlentherapien erholt haben.

A. Myelosuppressive Chemotherapie

1. Vorherige Chemotherapie Die Patienten müssen sich vor Aufnahme dieser Studie vollständig von den akuten toxischen Wirkungen aller vorherigen Chemotherapien, Immuntherapien oder Strahlentherapien erholt haben. Seit Abschluss der zytotoxischen Therapie müssen mindestens 14 Tage vergangen sein, ausgenommen intrathekale Chemotherapie.
2. Zytoreduktion mit Hydroxyurea Hydroxyurea kann begonnen und bis zu 24 Stunden vor Beginn von Tag 1 mit Nivolumab und Azacytidin fortgesetzt werden. Es wird empfohlen, Hydroxyharnstoff bei Patienten mit signifikanter Leukozytose (WBC > 50.000/l) zu verwenden, um die Anzahl der Blasten vor Beginn der systemischen Protokolltherapie zu kontrollieren.

B. Transplantation hämatopoetischer Stammzellen: Patienten, die einen Rückfall nach einer HSCT erlitten haben, sind förderfähig, vorausgesetzt, sie haben keine Hinweise auf eine aktive GVHD, keine Vorgeschichte von GVHD Grad 3 oder höher und sind zum Zeitpunkt der Transplantation mindestens 100 Tage nach der Transplantation Einschreibung. Die Patienten sollten für mindestens 2 Wochen ohne Immunsuppression sein (ausgenommen physiologische Ersatzsteroide).

C. Hämatopoetische Wachstumsfaktoren: Zum Zeitpunkt der Aufnahme müssen seit dem Abschluss der Therapie mit GCSF oder anderen Wachstumsfaktoren mindestens 7 Tage vergangen sein. Seit Beendigung der Therapie mit Pegfilgrastim (Neulasta®) müssen mindestens 14 Tage vergangen sein.

D. Biologisches (antineoplastisches Mittel): Mindestens 7 Tage nach der letzten Dosis eines biologischen Mittels. Bei Wirkstoffen, bei denen bekannte Nebenwirkungen länger als 7 Tage nach der Verabreichung auftreten, muss dieser Zeitraum über den Zeitraum hinaus verlängert werden, in dem das Auftreten von Nebenwirkungen bekannt ist. Die Dauer dieses Intervalls ist mit der Studienleitung abzusprechen

E. Monoklonale Antikörper: Nach der letzten Dosis des monoklonalen Antikörpers müssen mindestens 3 Halbwertszeiten des Antikörpers vergangen sein. (d.h. Gemtuzumab = 36 Tage)

F. Immuntherapie: Mindestens 42 Tage nach Abschluss jeder Art von Immuntherapie, z. Tumorimpfstoffe oder CAR-T-Zellen.

G. XRT: XRT ist während der Protokolltherapie verboten. Für die Bestrahlung von Nicht-ZNS-Chloromen ist keine Auswaschphase erforderlich; ≥ 90 Tage müssen vergangen sein, wenn zuvor ein TBI oder eine kraniospinale XRT vorlag.

Nieren- und Leberfunktion

Die Patienten müssen eine angemessene Nieren- und Leberfunktion haben, wie durch die folgenden Laborwerte angezeigt:

A. Angemessene Nierenfunktion, definiert als: Der Patient muss eine berechnete Kreatinin-Clearance oder Radioisotopen-GFR ≥ 70 ml/min/1,73 m2 haben ODER ein normales Serumkreatinin basierend auf Alter/Geschlecht in der folgenden Tabelle:

B. Angemessene Leberfunktion Definiert als: Direktes Bilirubin < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) für das Alter oder normal UND Alanintransaminase (ALT) < 5 x ULN für das Alter. Auf die hepatischen Anforderungen wird bei Patienten mit bekannter oder vermuteter Leberbeteiligung durch Leukämie verzichtet. Diese muss von der Studienleitung bzw. der Vizeleitung geprüft und genehmigt werden.

Angemessene Herzfunktion Definiert als: Verkürzungsfraktion von ≥ 27 % ODER Ejektionsfraktion von ≥ 50 %.

Fortpflanzungsfähigkeit A. Bei weiblichen Patienten im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 24 Stunden vor der ersten Dosis ein negativer Schwangerschaftstest im Urin oder Serum bestätigt werden.

B. Patientinnen mit Säuglingen müssen zustimmen, ihre Säuglinge während der Teilnahme an dieser Studie nicht zu stillen.

C. Männliche und weibliche Patienten im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, während der Studie und für mindestens 7 Monate nach der Studienbehandlung eine vom Prüfarzt genehmigte wirksame Verhütungsmethode anzuwenden. Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP), die Nivolumab erhalten, werden angewiesen, die Empfängnisverhütung für einen Zeitraum von 5 Monaten nach der letzten Nivolumab-Dosis einzuhalten. Männer, die Nivolumab erhalten und die mit WOCBP sexuell aktiv sind, werden angewiesen, sich für einen Zeitraum von 7 Monaten nach der letzten Nivolumab-Dosis an die Empfängnisverhütung zu halten.

Einverständniserklärung Patienten und/oder ihre Eltern oder Erziehungsberechtigten müssen in der Lage sein, den Forschungscharakter, die potenziellen Risiken und den Nutzen der Studie zu verstehen. Alle Patienten und/oder ihre Eltern oder Erziehungsberechtigten müssen eine schriftliche Einverständniserklärung unterschreiben. Eine altersgerechte Zustimmung wird gemäß den institutionellen Richtlinien eingeholt. Um nicht englischsprachigen Patienten die Teilnahme an dieser Studie zu ermöglichen, werden nach Möglichkeit zweisprachige Gesundheitsdienste in der entsprechenden Sprache bereitgestellt.

Genehmigung des Protokolls Alle institutionellen, FDA- und OHRP-Anforderungen für Humanstudien müssen erfüllt werden.

Ausschlusskriterien:

Patienten werden ausgeschlossen, wenn sie eine bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen Nivolumab oder AZA haben, die in der Studie verwendet werden.

Patienten werden ausgeschlossen, wenn sie eine systemische Pilz-, Bakterien-, Virus- oder andere Infektion haben, die anhaltende Anzeichen/Symptome im Zusammenhang mit der Infektion ohne Besserung trotz geeigneter Antibiotika oder anderer Behandlung zeigt. Der Patient muss drucklos sein und 48 Stunden lang negative Blutkulturen haben.

Patienten werden ausgeschlossen, wenn geplant ist, während des Studienzeitraums eine Nicht-Protokoll-Chemotherapie, Strahlentherapie oder Immuntherapie durchzuführen.

Patienten werden ausgeschlossen, wenn sie gleichzeitig an einer signifikanten Krankheit, Krankheit, psychiatrischen Störung oder einem sozialen Problem leiden, das die Patientensicherheit oder die Einhaltung der Protokollbehandlung oder -verfahren beeinträchtigen, die Einwilligung, die Studienteilnahme, die Nachsorge oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen würde.

Patienten mit DNA-Fragilitätssyndromen (wie Fanconi-Anämie, Bloom-Syndrom) sind ausgeschlossen.

Patienten mit einer bekannten Vorgeschichte einer schweren interstitiellen Lungenerkrankung oder einer schweren Pneumonitis oder einer aktiven Pneumonitis, die nach Ansicht des behandelnden Arztes unkontrolliert ist.

Patienten, die zuvor mit Nivolumab behandelt wurden, werden ausgeschlossen.

Patienten mit einer bekannten Vorgeschichte einer der folgenden Autoimmunerkrankungen sind ausgeschlossen: (a) Patienten mit einer Vorgeschichte von entzündlichen Darmerkrankungen (einschließlich Morbus Crohn und Colitis ulcerosa) (b) Patienten mit einer Vorgeschichte von rheumatoider Arthritis, systemischer progressiver Sklerose [Sklerodermie ], systemischer Lupus erythematodes, autoimmune Vaskulitis [z. B. Wegener-Granulomatose]).

Patienten mit Organtransplantaten (z. B. Nierentransplantation) sind ausgeschlossen.

Patienten mit bekannter Seropositivität des humanen Immundefizienzvirus werden ausgeschlossen.

Durch Oberflächenantigenexpression als positiv für Hepatitis B bekannt. Bekannte aktive Hepatitis-C-Infektion (positiv durch Polymerase-Kettenreaktion oder unter antiviraler Hepatitis-C-Therapie innerhalb der letzten 6 Monate).

Schwanger oder stillend.

Akute Promyelozytenleukämie (APL).

CNS 3-Erkrankung.

Patienten, die einen Rückfall nach einer HSCT erlitten haben und weniger als 100 Tage nach der Transplantation zum Zeitpunkt der Einschreibung zurückliegen, eine aktive GVHD zum Zeitpunkt der Einschreibung haben, eine Vorgeschichte von GVHD Grad 3 oder höher haben, Patienten mit Immunsuppression (ausgenommen physiologischer Ersatz Steroide).